Мутация добавила пациентке веснушек, но усилила отложение жира
Генетики обнаружили на двадцатой хромоcоме человека мутацию, которая приводит к развитию тяжелого ожирения у детей. Ученые обследовали девочку с таким диагнозом и впервые заметили мутацию у нее. Затем они проверили на ту же мутацию еще 3786 детей и нашли ее у четверых пациентов с ожирением — но не у здоровых детей. У людей с такой мутацией белок Агути производится не только в коже, а по всему организму. Оказалось, что он отвечает и за тяжелое ожирение, и за другие особенности внешности — например, рыжий цвет волос и бледную кожу с веснушками. Статья опубликована в Nature Metabolism.
По данным ВОЗ, более одного миллиарда людей, из которых 39 миллионов — дети, страдают ожирением. Доступность еды, огромное количество фастфуда, сладкие газировки и сидячий образ жизни — все это приводит к тому, что население Земли продолжает стремительно толстеть. Но иногда ожирение возникает независимо от образа жизни — например, если происходит сбой в системе, которая регулирует аппетит.
Клетки жировой ткани вырабатывают гормон лептин, его количество уменьшается во время голодания и увеличивается при ожирении. Лептин регулирует нормальный обмен веществ, в том числе активирует нейроны головного мозга и через лептин-меланокортиновый путь сообщает центру насыщения, что энергетических запасов у организма достаточно. Меланокортины — это гормоны гипофиза, у которых много разных функций. Через рецепторы MC1 они регулируют цвет кожи и волос, а через MC4-рецепторы — участвуют в обмене веществ и пищевом поведении. Так, например, самой частой моногенной причиной детского ожирения считается мутация в гене рецептора MC4.
Антье Кёрнер (Antje Körner) и ее команда из Лейципского университета исследовали клинический случай пациентки с избыточным весом. Девочке уже в один год и девять месяцев поставили диагноз тяжелого ожирения с гиперинсулинемией (преддиабетом) и жировым поражением печени. По мере взросления ситуация усугублялась, и в двенадцать с половиной лет она весила 156 килограмм при росте 181 сантиметр (что само по себе тоже может быть симптомом болезни). Пациентке провели бариатрическую операцию — резекцию части желудка, что помогло похудеть на 40 килограмм, но этого было недостаточно, чтобы устранить проблемы со здоровьем. Девочка была похожа на отца — он также страдал избыточной массой тела, у них были одинаковые рыжие волосы и бледная кожа с веснушками.
Во время бариатрической операции у девочки взяли на анализ стромально-сосудистую фракцию — клеточный концентрат из жировой ткани. Его сравнили с образцами от других детей с ожирением. Способность клеток к делению у всех была одинаковой, но у девочки клетки усиленно дифференцировались в адипоциты (клетки жировой ткани), а работа митохондрий — основных производителей энергии — оказалась нарушена.
Авторы исследования заподозрили, что нарушение жирового обмена может быть вызвано генетическими особенностями, и сравнили экспрессию генов в адипоцитах у разных детей. В клетках девочки нашлось единственное отличие — слишком активен ген ASIP, который кодирует белок Агути. В норме ASIP экспрессируется в коже и через рецептор MC1R регулирует пигментацию волос. У мышей экспрессия гомолога ASIP по всему организму проявляется желтой окраской шерсти и ожирением из-за повышенного аппетита.
Когда оказалось, что у девочки ASIP экспрессируется не только в коже, но в клетках стромально-сосудистой фракции, то есть в зрелых адипоцитах и лейкоцитах, исследователи начали искать мутацию.
Оказалось, что на двадцатой хромосоме удвоен участок ДНК длиной 183 тысячи пар оснований. На нем находились гены ASIP (агути), AHCY (аденозилгомоцистеиназа) и ITCH (убиквинтин лигаза). Ген AHCY работал в полтора раза активнее, чем у здоровых детей, но в ожирении это роли не играло. Важным оказалось то, что дупликация поместила ген ASIP под контроль гена ITCH — который активен во многих типах клеток, а не только в коже. Образовавшаяся после мутации функциональная связь ITCH-ASIP привела к тому, что и ASIP стал экспрессироваться в разных тканях.
Кроме того, девочка рассказывала, что ей трудно утолить чувство голода. А это значит, что должен быть затронут центр насыщения в гипоталамусе. Но брать клетки мозга для анализа у детей слишком опасно, поэтому генетики пошли другим путем. Они репрограммировали адипоциты в плюрипотентные стволовые клетки, а затем дифференцировали их в гипоталамоподобные нейроны. На всех этапах развития — как у эмбриональных клеток, так и у зрелых нейронов — ASIP экпрессировался в 500 раз интенсивнее по сравнению с контролем.
Исследователи выяснили, что Агути действует не только на MC1-рецепторы кожи, но и на передачу сигнала в MC4-рецепторах гипоталамуса, то есть вмешивается в лептин-меланокортиновый путь. Таким образом одна мутация влияет сразу на несколько признаков — усиленное накопление жировой ткани, повышенный аппетит и особенную окраску кожи и волос.
Рутинные методы секвенирования плохо выявляют хромосомные перестройки. Поэтому ученые решили целенаправленно поискать эту же мутацию у других детей — и нашли: у четырех пациентов из когорты в 1735 детей с ожирением. Потом исследователи проверили 2051 здорового ребенка и не обнаружили ни одного с такой же хромосомной перестройкой (p = 0,02).
Частота мутации составила 0,28 процентов. Это почти столько же, сколько у мутации МС4-рецептора, — самой частой причины моногенного ожирения на сегодняшний день. А значит, больше детей теперь смогут получить точный диагноз. Поскольку аберрантная экспрессия ASIP нарушает работу лептин-меланокортинового пути, им теоретически мог бы помочь препарат сетмеланотид. Правда, он одновременно стимулирует МС1-рецепторы кожи, вызывает ее пигментацию и повышает риск меланомы.
Люди придумывают самые разные способы похудеть. Компульсивное переедание пробовали лечить электрической стимуляцией мозга, а семи женщинам с ожирением помог челюстной замок. Для тех же, кто предпочитает лекарственные средства, в прошлом году FDA одобрила препарат на основе семаглутида — агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида-1.