CAR-T-клетки вылечили волчанку

Ученым из Германии удалось добиться ремиссии у пяти пациентов с волчанкой. Добровольцам ввели их собственные Т-клетки, которые немного модифицировали. Т-лимфоциты успешно размножились и подавили популяцию B-клеток, продуцирующую антитела к собственным антигенам. Исследование опубликовано в Nature Medicine.

Системная красная волчанка — аутоиммунное заболевание, при котором B-лимфоциты начинают вырабатывать антитела не к чужому, а к собственным молекулам, часто мишенью становятся компоненты ядра — гистоновые белки, нуклеосома, ДНК и РНК. Антитела связываются с антигенами, образуя иммунные комплексы. Клетки иммунной системы распознают их как угрозу, усиливается синтез провоспалительных цитокинов, которые привлекают все больше иммунных клеток, они пытаются помочь, но повреждают ткани, высвобождается еще больше антигенов, что снова усиливает воспаление. Чаще всего страдают соединительные ткани и сосуды, что приводит к повреждению почек, суставов и сердца.

Сегодня волчанку скорее не лечат, а подавляют. Пациенты принимают глюкокортикостероиды и иммуносупрессивную терапию, чтобы снять острые проявления заболевания и замедлить его развитие. Однако это не специфическая терапия, которая к тому же имеет побочные эффекты. Новым направлением терапии волчанки стали моноклональные антитела. Так ученые смогли бороться с B-клетками их же оружием. Терапевтические антитела не дают B-клеткам связаться с активаторами или блокируют цитокиновые рецепторы, из-за чего лимфоцит не может ответить на сигнал. Такой способ используется не только в лечении аутоиммунных заболеваний, но в онкологии. 

Одна из перспективных технологий — CAR-T-клетки или клетки с химерными рецепторами антигенов (подробнее читайте в тексте «Химера против рака»). Их получают из собственных Т-клеток пациента, после чего с помощью вирусного вектора им пришивают химерный рецептор антигена — это может быть рецептор к любой молекуле, которая бы помогла Т-лимфоцитам распознать опухоль и успешно бороться с ней. После такого превращения клетки вводят обратно пациенту, и они начинают свою борьбу — это может быть непосредственно уничтожение мишеней или помощь другим клеткам иммунной системы.

Георг Шетт (Georg Schett) из Университета Эрлангена-Нюрнберга вместе с коллегами решил попробовать применить CAR-терапию для лечения волчанки. В исследование вошли 5 добровольцев, которым не помогла стандартная терапия. В качестве цели для лимфоцитов выбрали CD19. Эта молекула экспрессирована, в основном, на B-лимфоцитах, а значит ее выбор в качестве мишени позволит задать CAR-T-клеткам точное направление. Т-лимфоцитам, которые выделили из периферической крови добровольцев, с помощью лентивирусного вектора встроили рецептор, который связывается с CD19 на поверхности B-клеток. Затем клетки размножили до необходимого количества и ввели пациентам. Уже на девятый день после переноса ученые отметили, что CAR-T-лимфоциты успешно размножаются в телах добровольцев, а вот B-клетки, напротив, исчезают уже на второй день после введения CAR-T-клеток. Вместе с B-клеткам в организмах участников исследования снизилось количество антител к ДНК и нуклеосоме, также ученые отметили низкую концентрацию антител к некротизированным клеткам. При этом B-клетки возвращались, в среднем, через сто десять дней после введения CAR-T-клеток.

После начала терапии у всех добровольцев отметили улучшения состояния: прекратилось воспаление в почках и артрит, исчез фиброз сердечных клапанов. Ученые пришли к выводу, что у всех испытуемых спустя три месяца наблюдений началась ремиссия волчанки, которая продолжалась даже без приема стандартной терапии, в среднем, восемь месяцев. Несмотря на то, что B-клетки снова появлялись, ученые заявили, что это не приводило к рецидиву волчанки.

Одним из ограничений использования CAR-T-терапии является цитокиновый шторм. Новые иммунные клетки тоже выделяют биологически активные вещества, и их становится слишком много. Иммунитет активируется, а пациенту может стать даже хуже, чем до начала терапии (однако ученые, кажется, могут с этим бороться). Пациенты, которые получили CAR-T-клетки, столкнулись с лихорадкой, которая считается проявлением цитокинового шторма в легкой степени, но это состояние быстро купировалось. В первые дни после введения модифицированных лимфоцитов в крови пациентов повышались уровни белков воспаления, но это не приводило к серьезным последствиям и быстро проходило.

В целом, авторы исследования считают, что результаты работы открывают новые горизонты в терапии волчанки, однако подчеркивают необходимость проведения исследования с большим числом пациентов.

FDA одобрила использование CAR-T-клеток в 2017 году. С тех пор ученые постоянно ищут способы повысить эффективность метода, а также пробуют расширить спектр заболеваний, которые можно было бы вылечить с помощью CAR-T-клеток. Кроме волчанки, модифицированные лимфоциты успешно протестировали в терапии вирусных инфекций.

Полина Гребенкина