Нейродегенерация может проходить быстрее, если в нервных клетках не хватает белков-ретромеров, которые отвечают за расщепление токсичного тау-белка. К такому выводу пришли ученые, наблюдавшие за генно-модифицированными дрозофилами, которые производили человеческий тау-белок в 39 нейронах глаза. Сам по себе тау-белок уже вызвал гибель нервных клеток, а дефицит ретромеров ее только усилил — что, возможно, происходит и у людей, когда развивается болезнь Альцгеймера. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.
Многие нейродегенеративные расстройства вызваны токсичной формой белков. Они накапливаются в нейронах и между ними в виде нерастворимых клубков и нарушают транспорт веществ и передачу сигналов. Например, при болезнях Паркинсона и Альцгеймера в клубки собирается тау-белок. В норме — это часть цитоскелета нейрона, но при избыточном фосфорилировании он становится токсичным для клеток.
Мутации в гене, кодирующем тау-белок, связывают с повышенным риском развития нейродегенеративных болезней. Однако к накоплению агрегатов может привести не только поломка самого белка, но и нарушение работы путей, которые отвечают за расщепление и деградацию белковых клубков. Ретромерный комплекс — один из таких путей. В здоровых клетках он отвечает за транспорт белковых молекул и рецепторов через эндосомы в сеть аппарата Гольджи и обратно на клеточную поверхность. Мутации в белках этого комплекса связаны с болезнью Паркинсона, а дефекты его активности отвечают за развитие болезни Альцгеймера. Но до сих пор было неясно, как именно эти мутации участвуют в развитии нейродегенерации.
Команда ученых из Федеральной политехнической школы Лозанны во главе с Брайаном Маккейбом (Brian D. McCabe) попыталась ответить на этот вопрос и для этого воспроизвела человеческий механизм нейродегенерации у дрозофил. Сперва авторы работы создали линию мух, которые экспрессировали человеческий тау-белок во взрослом состоянии. Продолжительность жизни контрольных и экспериментальных особей оказалась разной. Экспрессия тау-белка уменьшила продолжительность жизни трансгенных дрозофил на 40,5 процента (p < 0.001) относительно контрольной линии насекомых.
Чтобы понять, какие изменения в нервной ткани привели к высокой смертности, ученые создали еще одну модель трансгенных насекомых. Известно, что высокий уровень тау-белка приводит к дегенерации аксонов, но трудно проследить этот процесс в эксперименте из-за того, что белок производят сразу множество нейронов мозга. Поэтому исследователи запустили экспрессию только в одной области глаза дрозофилы — дорсальном кластере (ДК), в котором всего 39 нейронов.
У здоровых дрозофил количество синапсов у ДК-нейронов не менялось в течение 25 дней после вылупления. Потом синапсов становилось меньше, и к 40 дням жизни их оставалось в среднем на 18 процентов меньше (p < 0,001), чем у молодых особей. У насекомых, экспрессирующих человеческий тау-белок, количество синапсов до 25 дня оставалось без изменений, но к 30 дню их количество уменьшилось на 49 процентов (p < 0,001), к 35 дню — на 75 процентов (p < 0,001), а к 40 дню — на 89 процентов (p < 0,001) по сравнению с контрольными животными того же возраста. Ученые заключили, что экспрессия тау-белка во взрослых нейронах приводит к прогрессирующей потере синаптических связей. Кроме того к 30 дню у нейронов, экспрессирующих тау-белок, уменьшилось количество аксонов на 20 процентов (p < 0,001).
Тогда исследователи проверили, как на нейродегенерацию влияет работа ретромерного комплекса. Они заблокировали производство отдельных его белков (белков Vps) с помощью РНК-интерференции — и заметили, что нарушения в развитии глаза были выражены еще сильнее, чем у насекомых с экспрессией тау-белка, на 20-40 процентов. Также авторы обнаружили, что после блокировки ретромерного комплекса у мух снижается продолжительность жизни и сокращается количество аксонов в нейронах.
Наконец, исследователи задались вопросом, почему ингибирование ретромера делает тау-белок более токсичным. Они измерили уровень фосфорилирования, который отвечает за токсичность тау-белка, и выяснили, что работа ретромерного комплекса на него не влияет. Однако из-за активности ферментов-каспаз в клетке накапливались укороченные формы белка, которые считаются более токсичными. Ученые проследили их локализацию в клетке и заметили, что короткие формы тау скапливаются в поздних эндосомах — внутриклеточных пузырьках, которые перемещают ненужные клетке белки в лизосому, где они будут разрушены. Исследователи предположили, что накопление происходит именно из-за отсутствия ретромеров, поскольку они показали, что эти белки взаимодействует с белками эндосом и помогают ее работе.
В результате ученые предложили свою модель токсичности тау-белка. При нарушении работы ретромеров движение токсичного тау-белка к лизосоме сильно затягивается. Замедление происходит из-за его накопления в эндосомах. При этом каспазы, которые находятся в эндосомальных пузырьках, дольше действуют на тау-белок и превращают его в короткий и более токсичный. Избыток этой формы тау-белка нарушает стабильность нейронов и, в конечном счете, ведет к гибели животного.
Таким образом, авторы работы продвинулись еще на один шаг в попытках восстановить полный механизм нейродегенерации. Они рассчитывают, что созданная ими модель дрозофил поможет выяснить больше подробностей о том, как и почему гибнут нейроны, а дальнейшие исследования в этой области помогут определять предрасположенность человека к нейродегенеративным болезням.
Мы уже писали о предыдущих открытиях в области механизма нейродегенерации. Мы рассказывали о том, как нейрофизиологи связали накопление бета-амилоида с уровнем холестерина, а также испытали вакцину против тау-белка.
Ирина Грищенко
Как Вавилов стал посредником между научным сообществом и большевиками
Мнение редакции может не совпадать с мнением автора
Кажется, что в XXI веке история переживает «научный поворот», преодолевая разделение между естественными и гуманитарными дисциплинами. Однако историки заимствовали идеи и методы ученых-естественников и до этого. В книге «История как наука и политика: Эксперименты в историографии и Советский проект» (издательство «НЛО»), переведенной на русский язык Марией Семиколенных, историк науки Елена Аронова прослеживает судьбы шести интеллектуалов и их масштабных программ, чтобы понять, как практики генетики, ботаники и информатики становились востребованными среди историков. Предлагаем вам ознакомиться с фрагментом о начале карьеры Николая Вавилова.