Пероральный препарат от волчанки дошел до II фазы клинических испытаний

Началась II фаза клинических испытаний афиметорана из группы ингибиторов толл-подобных рецепторов 7 и 8 — низкомолекулярного перорального препарата для терапии системной красной волчанки. Об этом сообщил на конференции Американского химического общества ACS Fall 2022 научный директор компании-разработчика Bristol Myers Squibb Эларик Дикман (Alaric Dyckman).

Системная красная волчанка (СКВ) — это тяжелое аутоиммунное системное заболевание соединительной ткани, которым в разных странах страдают 20–70 человек на 100 тысяч. Оно проявляется характерной кожной сыпью, болью и отеком суставов, облысением, язвами слизистой оболочки рта, слабостью и лихорадкой. Со временем присоединяются симптомы поражения внутренних органов, в первую очередь сердца и почек. Способов полного излечения заболевания пока не существует. Чтобы сдерживать его развитие обычно назначают глюкокортикостероиды, которые при длительном применении вызывают серьезные метаболические и иммунологические побочные эффекты, и иммуносупрессанты с умеренной эффективностью и высокой токсичностью. В последние годы начали использовать ингибитор фактора активации В-лимфоцитов белимумаб и блокатор рецепторов к интерферонам I типа анифролумаб — дорогостоящие моноклональные антитела для внутривенного введения в условиях стационара.

Толл-подобные рецепторы 7 и 8 (TLR7/8) представляют собой важный компонент врожденного иммунитета. Это локализованные в эндосомах иммунных клеток рецепторы, предназначенные для распознавания фрагментов одноцепочечных РНК патогенов. При активации они с помощью цитоплазматического белка-посредника MyD88 и киназ IRAK1/4 включают сигнальные пути IRF и NF-κB, что приводит к выработке интерферонов I и III типов и провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины 1β, 12, 23 и другие. Согласно современным представлениям, активация TLR7/8 собственными транскриптами организма лежит в основе развития СКВ и других аутоиммунных заболеваний, а также содействует формированию резистентности к глюкокортикоидам у некоторых пациентов, что делает эти рецепторы привлекательной мишенью для фармакотерапии.

Разработка ингибитора TLR7/8 афиметорана (BMS-986256) началась в 2010 году. Путем высокопроизводительного скрининга библиотеки соединений Bristol Myers Squibb были получены молекулы-кандидаты, которые оптимизировали с помощью поиска количественных взаимосвязей «структура-активность» (QSAR) и рентгеноструктурного анализа, получив в итоге искомое соединение.

Доклинические испытания афиметорана продемонстрировали оптимальные профили фармакокинетики, фармакодинамики и токсичности. Исследование на мышиных MRL/lpr и NZB/W моделях СКВ показало, что препарат эффективно сдерживает развитие заболевания и даже в некоторой степени уменьшает уже имеющиеся его проявления, а совместное назначение с глюкокортикостероидами приводит к взаимному усилению действия.

Клинические испытания I фазы для оценки фармакокинетики и фармакодинамики афиметорана у здоровых добровольцев завершились успешно, что дало повод инициировать II фазу, призванную оценить эффективность и безопасность назначения препарата пациентам с СКВ. Согласно заявленному дизайну, рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые испытания с участием более 300 человек в возрасте от 18 до 70 лет пройдут в 124 клинических центрах США и других стран. Параллельно продолжаются дополнительные испытания I фазы.

У афиметорана есть потенциальные конкуренты. Схожий по действию низкомолекулярный пероральный ингибитор TLR7/8 под названием энпаторан (M5049) аналогичным способом получила компания Merck KGaA. Он показал оптимальные характеристики в доклинических исследованиях и успешно прошел клинические испытания I фазы, также его с умеренным успехом пытались применять для профилактики цитокинового шторма при ковиде. В настоящее время ведутся испытания Ib фазы и идет набор участников испытаний II фазы по основному показанию (лечение СКВ). Разработками в этом направлении занимается и компания Novartis.

Олег Лищук