Генетики пересчитали мутации у вируса обезьяньей оспы из новой вспышки

Португальские генетики проанализировали вирусные геномы, полученные недавно от 15 пациентов с обезьяньей оспой. Как они и подозревали, все эти геномы оказались близкими родственниками. В то же время, у них нашлось немало отличий от их африканского предка — гораздо больше, чем обычно накапливают вирусы оспы. Откуда они взялись и влияют ли на свойства вируса, пока неизвестно. Нерецензированная версия работы опубликована на сайте препринтов Research Square.
Обновлено: в июне 2022 года статья опубликована в Nature Medicine.

С начала мая в Европе регистрируют рекордную вспышку обезьяньей оспы. Все, что нужно о ней знать, мы собрали в материале «Мартышкин труд?». В отличие от натуральной оспы, эта болезнь до сих пор не элиминирована, и отдельные ее вспышки время от времени регистрируют в африканских странах. Но на других континентах только единичные заболевшие люди — и почти все они заражались ей в Африке (если не считать вспышки в США в 2003 году, там она распространилась благодаря зараженным грызунам). Сейчас же врачи насчитали больше 800 случаев обезьяньей оспы вне Африки.

В тройке лидеров по заражениям Великобритания, Испания и Португалия. Причем большинство заболевших не ездили в Африку и не контактировали с теми, кто оттуда приехал. Врачи подозревали, что болезнь в Европу привез человек, который прибыл из Нигерии в Великобританию 3-4 мая. Но потом выяснилось, что в Португалии минимум один человек заболел также 4 мая. Так что источник вспышки до сих пор неизвестен.

Кроме того, не очень понятно, как распространяется эта инфекция. Раньше считалось, что люди в основном заражаются от животных, а друг другу передают вирус довольно редко. Но сейчас, кажется, животные в цепочках передачи не задействованы — значит, вирус активно переходит от человека к человеку. И совершенно неясно, почему такая крупная вспышка возникла именно сейчас: из-за неблагоприятного стечения обстоятельств или новоприобретенных свойств вируса.

В поисках ответа на этот вопрос ученые взялись секвенировать геномы вируса, взятые у европейских пациентов. И группа португальских ученых из Национального центра здоровья доктора Рикардо Хорхе под руководством Риты Кордейро (Rita Cordeiro) проанализировала подборку из 15 таких сиквенсов: десять из Португалии и по одному из США, Словении, Германии, Швейцарии и Франции.

Исследователи подтвердили предположения своих предшественников о том, что все эти геномы очень похожи друг на друга и образуют единый кластер на филогенетическом дереве обезьяньей оспы. Это означает, что у вспышки один источник, то есть все наблюдаемые случаи — «потомки» одного вируса, который когда-то проник из Африки в Европу. Кроме того, весь этот кластер близок по последовательности к образцам из Нигерии, взятым во время вспышки 2017-2018 годов, и к образцам у людей, приехавших из Нигерии в 2018 и 2019 годах.

На вопрос о том, где этот вирус переждал три года, у ученых пока нет ответа. Но есть несколько предположений. Например, он мог потихоньку распространяться в самой Нигерии — где и после 2018 года люди продолжают болеть обезьяньей оспой. Или же он мог передаваться между европейцами, оставаясь вне зоны внимания врачей — но эту гипотезу исследователи считают маловероятной, поскольку симптомы обезьяньей оспы (в частности, характерную сыпь) сложно не заметить. Или он мог «вернуться» к животным и распространяться уже в природном резервуаре.

Сравнив последовательность вирусов из свежих образцов с образцами 2019 года, авторы работы заметили, что первые накопили немало отличий — в среднем по 50 однонуклеотидных замен. Это в 6-12 раз больше, чем исследователи ожидали увидеть, учитывая обычную скорость, с которой эволюционируют поксвирусы.

У этого феномена тоже пока нет однозначного объяснения. Но есть подозрение, что многие мутации могут быть следствием работы внутриклеточных ферментов, в частности, APOBEC3 (год назад его обвиняли в возникновении мутаций у коронавируса, об этом в нашем тексте «Страньше и страшнее»). Это белок, который специально вносит изменения в вирусный геном, с расчетом на то, что некоторые из них окажутся для вируса смертельными. У этого белка есть «любимые» последовательности, на которые он чаще садится: например, пару GA он обычно превращает в AA, а TC — в TT. И в геноме обезьяньей оспы нашлось 26 замен первого типа и 15 — второго. Таким образом, можно себе представить, что в организме человека (или животного), который стал предком этой вспышки, фермент APOBEC3 внес изменения в вирусный геном, но не добил его — и тот продолжился размножаться и передаваться дальше вместе с комплектом новых мутаций.

Поэтому мутации, которыми обзавелся вирус обезьяньей оспы, необязательно делают его более опасным — они могут быть для него и вредоносными, и нейтральными. Правда, авторы работы обнаружили у него три аминокислотных замены в поверхностном белке, на который, в частности, реагирует иммунная система человека. Но изменились ли от этого свойства самого вируса или вызываемой им болезни, пока неясно. Исследователи утверждают, что ответить на этот вопрос, используя только сиквенсы, без клинических или хотя бы лабораторных данных, невозможно.

Генетики также заметили признаки того, что эволюция вируса продолжается. Например, они выделили микро-кластер из двух португальских геномов с одинаковой делецией (потерей участка ДНК), которой не было в других образцах. Кроме того, среди 15 геномов они нашли 15 новых однонуклеотидных замен. И все они тоже были похожи, на следы работы APOBEC3 — то есть или в паре GA, или в паре TC.

Таким образом, анализ вирусных геномов позволяет предположить, какими путями шла эволюция вируса обезьяньей оспы. Но для того, чтоб выяснить, изменился ли в процессе сам вирус, нужны данные от врачей и эпидемиологов, а для того, чтобы восстановить историю распространения обезьяньей оспы — больше сиквенсов. А узнать, кто и когда стал нулевым пациентом в этой вспышке, — как это часто бывает с эпидемиями — возможно, вообще не удастся.

Мы уже писали о том, какие люди могут стать суперраспространителями инфекций — в материале «Самый страшный человек». А истории отдельных «нулевых пациентов» мы рассказывали в тексте «Дары любви».

Полина Лосева