Дэвид Беннетт, первый в мире получатель ГМ-сердца свиньи, скончался 8 марта, сообщает пресс-служба Медицинского центра при Университете Мэриленда. Причина смерти пока не объявлена. Всего после пересадки сердца Беннетт продержался чуть больше двух месяцев — это рекорд среди получателей свиных сердец.
Дэвид Беннетт оказался в больнице осенью 2021 года с аритмией. Беннетт не проходил по критериям ни для пересадки донорского сердца, ни для установки искусственного клапана. Его состояние было настолько тяжелым, что врачи подключили его к аппарату ЭКМО, который прокачивал через себя кровь и насыщал ее кислородом, работая и за сердце, и за легкие сразу. Тогда врачи предложили ему опробовать экспериментальный метод лечения — трансплантацию сердца от ГМ-свиньи.
Пересаживать органы от обычных животных врачи пробовали уже давно, но у получателей таких органов быстро развивается острый иммунный ответ, и организм отторгает трансплантат. Например, в 1984 году новорожденной американке пересадили сердце павиана, но она умерла через три недели.
Чтобы смягчить реакцию отторжения, ученые начали выводить линии модифицированных свиней, клетки которых несут меньше незнакомых для человеческой иммунной системы антигенов. Одну из таких разработок врачи предложили проверить Беннетту — предварительно разъяснив ему все риски. FDA одобрило эту экспериментальную операцию 31 декабря 2021 года.
Беннетт согласился и получил сердце от свиньи, созданной компанией Revivicor: в ее геноме модификации подверглись десять разных генов. Через несколько дней после операции, в середине января 2022-го, врачи отчитались о том, что она прошла успешно, и никаких признаков отторжения они не замечают.
После этого Беннетта оставили в больнице, где он проходил реабилитацию, общался с родными и надеялся на скорую выписку домой. На фоне успеха врачей из Мэриленда немецкие биотехнологи объявили о том, что будут целенаправленно выращивать свиней-доноров для таких операций. В то же время в медиа поднялась дискуссия о том, насколько этично поступили врачи: оказалось, что в молодости Беннетт был судим за причинение тяжкого ущерба здоровью — он напал на человека, и тот остался парализован до конца жизни.
9 марта 2022 года мэрилендская клиника объявила, что накануне Беннетт скончался. Причина смерти не разглашается, врачи лишь отметили, что за несколько дней до того его состояние стало ухудшаться, и ему осталось только оказать паллиативную помощь.
«Он показал себя как храбрый и благородный пациент, который боролся до конца», — написал Бартли Гриффит, который оперировал Беннетта. По словам других сотрудников Мэрилендского Университета, этот пример показывает, что подобные трансплантации возможны, и позволяет работать над новыми клиническими испытаниями.
Раньше мы рассказывали о том, как человеку впервые пересадили кожу ГМ-свиньи. Мы писали также о похожем эксперименте со свиной почкой, хотя пересадкой его назвать сложно: орган не зашили в тело пациентки, к тому же, врачи уже констатировали у нее смерть мозга.
Полина Лосева
Они помогли и пациентке с липодистрофией
Проведенные в США доклинические и клинические испытания моноклональных антител, активирующих лептиновый рецептор, продемонстрировали их эффективность при лечении ожирения и липодистрофии, связанных с недостаточностью лептина. Отчет о работе опубликован в журнале Science Translational Medicine. Лептин — это пептидный гормон, вырабатываемый жировыми клетками (адипоцитами). Он регулирует механизмы аппетита и насыщения, пищевое поведение, запасание жира и, возможно, некоторые другие функции, связанные с метаболизмом, иммунитетом и эндокринным гомеостазом. Действие этого гормона реализуется за счет рецепторов к нему (LEPR, CD295), которые находятся на многих типах клеток и принадлежат к I классу цитокиновых рецепторов. Недостаточность лептина из-за мутаций его гена (LEP, OB) приводит к полифагии, тяжелому ожирению в раннем возрасте и нарушениям нейроэндокринных функций. Также дефицит лептина может быть результатом генерализованной липодистрофии — редкого тяжелого заболевания, при котором у человека практически отсутствует жировая ткань, — и в этом случае он приводит к печеночным и метаболическим расстройствам. В США и некоторых других странах для лечения этих заболеваний успешно применяют синтетический аналог лептина — метрелептин, однако у некоторых пациентов он вызывает выработку антител, нейтрализующих и его, и эндогенный лептин. В поисках альтернативного подхода к лечению дефицита лептина компания Regeneron разработала препарат мибавадемаб (REGN4461), который представляет собой человеческие моноклональные антитела, аллостерически активирующие LEPR. Его испытаниями занялась Джудит Альтарехос (Judith Altarejos) с коллегами из Regeneron Pharmaceuticals, Университетов Мичигана и Виргинии. В ходе доклинических исследований препарат нормализовывал массу тела, потребление пищи, уровень глюкозы в крови и чувствительность тканей к инсулину у мышей с ожирением, вызванным нокаутом гена лептина. У животных с моделью генерализованной липодистрофии он снижал гиперфагию, гипергликемию, инсулинорезистентность, дислепидемию и стеатоз печени. Выяснив это, авторы работы перешли к первым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым клиническим испытаниям мибавадемаба. В их первой части (А) переносимость, безопасность, фармакокинетический и фармакодинамический профили успешно проверили с участием здоровых 14 человек, получивших плацебо, и 42, которым вводили возрастающие дозы активного вещества (от 0,3 до 30 миллиграмм на килограмм массы тела внутривенно; 300 или 600 миллиграмм подкожно) Во второй части (B) приняли участие четыре когорты пациентов (всего 56 человек). В первую и вторую вошли люди с низким уровнем лептина (менее пяти нанограмм на миллилитр крови) и ожирением (ИМТ 28–40 килограмм на метр в квадрате) или избыточной массой тела (ИМТ 25–28 килограмм на метр в квадрате) соответственно. В третью и четвертую — мужчины и женщины с ИМТ 28–40 килограмм на метр в квадрате и уровнем лептина более пяти нанограмм на миллилитр, но ниже 25-го перцентиля для своего пола 5–8 и 8–24 нанограмм на миллилитр соответственно. Всем им вводили внутривенно 15 миллиграмм мибавадемаба на килограмм массы с последующими поддерживающими дозами 10 миллиграмм на килограмм массы тела каждые три недели (43 участника) или плацебо (13 участников). После 12 недель терапии среднее скорректированное по плацебо снижение массы составило в первой когорте 2,8; во второй — 2,4; в третьей — 1,9 и в четвертой — 0,1 килограмма, а в доле от массы тела — соответственно 3,1; 3,1; 2,0 и 0,1 процента. Существенных изменений в показателях липидограммы, гликированного гемоглобина и лептина не наблюдалось. Переносимость лечения в целом была хорошей, из побочных эффектов чаще всего наблюдались назофарингит и тошнота. Также по отдельной заявке мибавадемаб в рамках гуманитарного клинического испытания назначили пациентке с врожденной атипичной частичной липодистрофией, сопровождавшейся сахарным диабетом 1 типа, рефрактерной триглицеридемией с потребностью в плазмаферезе, возвратным панкреатитом и болевым синдромом с потребностью в опиоидных анальгетиках. Уровень лептина в ее крови не определялся лабораторными методами. В течение полутора лет пациентка получала метрелептин, но у нее выработались нейтрализующие антитела. К 25-й неделе терапии мибавадемабом масса тела снизилась на 4,2 килограмма; уровень триглицеридов — на 82 процента; гликированного гемоглобина — почти на шесть процентов; стеатоза печени — на 57 процентов; отмечались и другие метаболические улучшения. Боли уменьшись настолько, что пациентка сама прекратила прием опиоидов. Кроме того, уровень ее депрессии снизился с умеренного до незначимого по шкале PHQ-9 несмотря на значительное уменьшение дозы антидепрессантов. Таким образом, активирующие лептиновый рецептор моноклональные антитела снижают массу тела у пациентов с исходно низким уровнем этого гормона. Также они могут значимо улучшить состояние пациентов с дефицитом лептина на фоне липодистрофии (клинические испытания мибавадемаба по этому показанию идут в настоящее время). Ранее американские исследователи показали на мышиной модели, что действие лептина можно усилить с помощью ингибиторов деацетилазы гистонов HDAC6, однако имеющиеся экспериментальные препараты обладают серьезными побочными эффектами.