Симптомы болезни Хантингтона связали с изменением экспрессии генов

Группа ученых из США отсеквенировала РНК цереброваскулярных клеток, полученных от здоровых пациентов и пациентов с болезнью Хантингтона. Специалисты обнаружили 4,5 тысячи генов с различающейся экспрессией, среди которых были гены, отвечающие за эндоцитоз, развитие воспалительного ответа и образование межклеточных контактов. Статья, рассказывающая об исследовании, опубликована в журнале Nature.

Болезнь Хантингтона — нейродегенеративное заболевание, вызванное мутациями в гене белка хантингтина. Однако помимо поражения нервной ткани, для болезни Хантингтона также характерны нарушения в цереброваскулярной системе — системе, которая обеспечивает кровоснабжение головного мозга. Среди таких нарушений стоит выделить повышенную проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), который должен препятствовать проникновению патогенов и вредоносных веществ в головной мозг.

ГЭБ состоит из клеток эндотелия, образующих внутреннюю выстилку кровеносных сосудов, а также из астроцитов, перицитов и клеток нейроглии. Эти клетки очень тесно примыкают друг к другу за счет большого числа плотных межклеточных контактов, что и обеспечивает барьерную функцию. Нарушение функции ГЭБ у пациентов с болезнью Хантингтона иногда наблюдается еще до возникновения характерных симптомов болезни (к ним относится хорея — беспорядочные неконтролируемые движения). Однако молекулярные механизмы возникновения этих нарушений неизвестны.

Группа ученых из Массачусетского технологического Института под руководством Мириам Хейманн (Myriam Heiman) сравнила профили экспрессии клеток цереброваскулярной системы здоровых пациентов и пациентов с болезнью Хантингтона. На основе экспрессии специфических маркеров ученые выделили цереброваскулярные клетки из препаратов головного мозга, а затем произвели секвенирование единичных клеток. Всего было отсеквенировано 17 тысяч клеток.

Секвенирование выявило более 4,5 тысяч генов, экспрессия которых различалась у здоровых пациентов и пациентов с болезнью Хантингтона. В частности, в клетках эндотелия пациентов с болезнью Хантингтона была подавлена экспрессия MFSD2A. Продукт этого гена подавляет в клетках ГЭБ кавеолярный эндоцитоз — захват веществ путем образования маленьких везикул. Авторы отмечают, что именно активация эндоцитоза, вызванная подавлением экспрессии MFSD2A, может лежать в основе повышения проницаемости ГЭБ. Кроме того у пациентов с болезнью Хантингтона в клетках, образующих ГЭБ, была снижена экспрессия генов, кодирующих белки плотных межклеточных контактов.

В клетках эндотелия пациентов с болезнью Хантингтона была повышена экспрессия IKBKB, IRF2/3, и STAT3 — генов, отвечающих за развитие воспаления. Повышенная экспрессия генов-участников воспалительного ответа наблюдалась также в астроцитах и клетках нейроглии.

Болезнь Хантингтона — не единственное состояние, при котором нарушается целостность ГЭБ. Ранее ученые выяснили, что ГЭБ оказывается проницаем в тех местах, где образующие его клетки контактируют с нейрональными стволовыми.

Наталья Кондратенко