Группа американских химиков предложила реакцию кросс-сочетания на основе известного природного механизма и провела ее в лаборатории. Изучив известные данные о превращении радикалов в живых организмах, химики смогли правильно подобрать условия для проведения схожего превращения в лаборатории. Кроме того, открытая реакция оказалась удобным методом получения соединений с четвертичным атомом углерода. Исследование опубликовано в Science.
Реакции кросс-сочетания химики используют для образования новых углерод-углеродных связей. Обычное такие превращения включают в себя три стадии: окислительное присоединение органического галогенида и катализатора, переметаллирование металлоограническим соединением и восстановительное элиминирование, в результате которого два фрагмента объединяются с образованием связи углерод-углерод. Интересно, что схожие по типу реакции протекают и в живых организмах, но их механизм совершенно другой. В них участвуют металлопорфирины — комплексные соединения, способные связываться с органическими радикалами.
Реакции сочетания фрагментов с углеродами в sp3-гибридизации (все связи у таких атомов одинарные) довольно редки и часто требуют высоко реакционноспособных реагентов. Однако в природе схожие реакции легко протекают именно как sp3-sp3 сочетания. Они идут очень быстро и могут давать продукты с четвертичным углеродным центрам (углерод связан с четырьмя другими углеродами) — структурным фрагментом, трудным для построения.
Дэвид Макмиллан (David MacMillan) из Принстонского университета вместе с коллегами предложил, как провести реакцию sp3-sp3 кросс-сочетания на основе природного механизма. Они предположили, что радикал, полученный из первичного алкилбромида, может связываться с металлопорфирином, а затем реагировать с устойчивым третичным радикалом. Химики решили получать такие радикалы из редокс-активных сложных эфиров под действием фотокатализатора.
Чтобы проверить, может ли такая реакция протекать, ученые выбрали алкилбромид и сложный эфир, смешали их с порфириновым комплексом железа, фотокатализатором на основе иридия и генератором радикалов аминосиланом. После облучения реакционной смеси синим светом в течение полутора часов химики выделили продукт кросс-сочетания с выходом в 70 процентов. Затем они провели контрольные эксперименты в отсутствие действующих веществ или света. Оказалось, что все используемые компоненты необходимы для успешного протекания реакции.
Чтобы показать толерантность реакции к большому количеству реагентов, ученые протестировали превращение на наборе сложных эфиров. Большинство субстратов давало продукты кросс-сочетания с хорошими выходами, однако реакция шла плохо с третичными бензильными эфирами, предположительно, из-за малой нуклеофильности генерируемых радикалов. Затем, при варьировании алкилбромидов удалось получить разные фрагменты медицинских препаратов, спироциклические системы, трудные для синтеза аминокислоты.
Чтобы понять механизм реакции, химики провели эксперименты по спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Они синтезировали предполагаемый металлопорфириновый интермедиат реакции со связью металла и сочетаемого фрагмента, а затем сравнивали спектры реакционной массы со спектром полученного комплекса. Оказалось, что он действительно является интермедиатом реакции. Кроме того, при катализе синтезированным комплексом выходы реакций совпали с выходами при катализе простым металлопорфирином. Также ученые провели эксперимент с предварительно полученным из редокс-активного эфира радикалом и синтезированным порфинировым комплексом. Оказалось, что для протекания такой реакции не нужен свет. Это подтвердило гипотезу ученых о роли света как активатора фотокатализатора, не принимающего участия в образовании углерод-углеродной связи. Так, химикам удалось подтвердить изначально предложенный механизм.
Открытое фотохимическое превращение дает воможность синтезировать четвертичные центры из разнообразных sp
-углеродных фрагментов с высокой эффективностью. Выходы для большинства протестированных субстратов оказались в пределах 40–80 процентов. Выходы полученных в результате двух последовательных превращений спироциклических структур составили 65, 61 и 47 процентов для циклов разного размера. Кроме того, химикам удалось подтвердить изначально предложенный механизм реакции, кардинально отличающийся от известных механизмов кросс-сочетания.
Помимо большого вклада в фотохимию, Дэвид Макмиллан и его группа известны своей работой в области органокаталитических превращений. Ранее мы
, как лауреатам Нобелевской премии по химии 2021 года пришло в голову использовать хиральные органические катализаторы.
Михаил Бойм
При этом получать из минерала фтороводород не пришлось
Химики из Великобритании и США обнаружили, что если измельчить в шаровой мельнице нерастворимый в воде и органических растворителях минерал флюорит с гидрофосфатом калия, образуется смесь солей, частично растворимая в органических растворителях. С ее помощью, как пишут ученые в Science, можно вводить атомы фтора в органические молекулы. Исходник для всех фторсодержащих органических веществ — это минерал флюорит, состоящий в основном из фторида кальция CaF2. Чтобы использовать флюорит для синтеза фторорганики, его растворяют в концентрированной серной кислоте — при этом атомы фтора переходят в растворимый в воде фтороводород HF, а кальций — в нерастворимый сульфат кальция CaSO4. После этого фтороводород используют для получения растворимых фторсодержащих солей и органических фторирующих агентов. Сам фтороводород (и его водные растворы) очень токсичен — он легко проникают через кожу, вызывая химические ожоги, и связывает ионы кальция в крови, что может приводить к гипокальциемии. И несмотря на все риски, связанные с его крупномасштабным получением, растворение флюорита в кислоте — до сих пор самый распространенный первый этап промышленного синтеза фторсодержащих соединений. Но недавно химики под руководством Майкла Хэйворода (Michael A. Hayward) из Оксфордского университета нашли удобный способ переработки флюорита. Они обнаружили, что если смешать один эквивалент флюорита с 2,5 эквивалента гидрофосфата калия K2HPO4 и перетереть их в шаровой мельнице, получится растворимая в воде, трет-бутиловом спирте и диметилсульфоксиде смесь солей, содержащая фторид-анионы. Чтобы понять, какие соли образуются при перетирании, химики зарегистрировали ЯМР-спектры раствора полученной смеси в воде. В результате анализа спектров они обнаружили, что в воде смесь диссоциирует на ионы F-, FPO32- и HPO42-. Далее ученые предположили, что основными компонентами смеси были смешанные соли K3(HPO4)F и K2−xCay(PO3F)a(PO4)b — и это предположение удалось подтвердить с помощью данных по рентгеновской порошковой дифракции полученной смеси. Затем химики протестировали фторсодержащую смесь в распространенных реакциях получения фторорганики. В итоге с ее помощью химикам удалось получить набор фторандидридов сульфоксилот из их хлорангидридов, провести нуклеофильное замещение брома на фтор в нескольких алкилбромидах, а также заменить хлор на фтор в замещенном нитробензоле и нескольких хлорзамещенных азотных гетероциклах. Таким образом, химики разработали механохимический способ перевода флюорита в растворимую смесь солей без промежуточного получения токсичного фтороводорода. Эта смесь солей оказалась удобным реагентом для получения фторорганических веществ. Как утверждают авторы статьи, работала она не хуже обычного фторида калия. Из токсичного фтороводорода получают, в том числе, распространенный в быту полимер тефлон. Крупномасштабное производство тефлона приводит к загрязнению окружающей среды полифторированными карбоновыми кислотами. Они токсичны для человека, но, как мы недавно рассказывали, химики уже научились разлагать их с помощью щелочи.