Длинная некодирующая РНК облегчила течение фенилкетонурии у мышей

Биологи из пяти стран сообщили в Science об успешном лечении мышей с фенилкетонурией с помощью длинной некодирующей РНК, которая смогла увеличить у животных активность фермента фенилаланингидроксилазы и снизить у них в крови уровни фенилаланина.

Фенилкетонурия — наследственное заболевание, связанное с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланингидроксилазы, который катализирует превращение фенилаланина в тирозин. Из-за этого в организме накапливается фенилаланин и его токсичные производные. Болезнь сопровождается прогрессированием умственной отсталости, и чтобы предотвратить ее развитие, детям с рождения приходится соблюдать строгую диету, исключающую продукты с фенилаланином. Хотя ученые постоянно разрабатывают новые методы лечения этого заболевания, ни один из них еще не одобрили для лечения людей.

Исследователи из Германии, США, Тайваня, Франции и Швейцарии во главе с Люцин Ян (Liuqing Yang) из Университета Техаса изучали длинные некодирующие РНК (днкРНК), которые не несут информации о белках, но регулируют их синтез и экспрессию генов. Ученые обнаружили днкРНК в печени мышей, которая увеличивает активность фенилаланингидроксилазы. Эту длинную некодирующую РНК назвали Pair (PAH-activating lincRNA). У мышей, у которых эта днкРНК не работала, наблюдались симптомы, сходные с фенилкетонурией. Тогда исследователи задумались о том, как использовать это открытие, чтобы помочь больным с фенилкетонурией. Они нашли аналог днкРНК Pair у человека, которая называет HULC.

Оказалось, что Pair и HULC функционируют в клетках как мышей, так и человека, поэтому одну днкРНК можно заменить на другую. Биологи сконструировали РНК, кодирующую фрагмент последовательности HULC, помеченную N-ацетилгалактозамином для облегчения доставки в клетки печени. Конструкцию испытали на мышах с мутацией R408W гена фенилаланингидроксилазы. У пациентов с этой мутацией болезнь обычно плохо поддается контролю.

В обеих экспериментальных группах, различающихся только длительностью лечения (3 и 12 дней), у животных снизилась концентрация фенилаланина в крови. Его уровень также сохранился относительно небольшим и при внесении дополнительного фенилаланина в пищу.

Лечение с помощью длинных некодирующих РНК имеет преимущества по сравнению с другими РНК-методами: днкРНК можно более свободно модифицировать, так как у них нет особых требований к последовательности, а это повышает их стабильность, снижает иммунногенность и вероятность нежелательных эффектов. Вместе с тем, перед учеными еще стоит задача, оптимизировать методы доставки днкРНК прицельно в разные ткани. Это позволит лечить множество заболеваний, поражающих разные органы.

Несколько лет назад исследователи применили для лечения больных фенилкетонурией мышей технологию CRISPR/Cas. С помощью нее удалось исправить точечную мутацию в ДНК клеток печени у взрослых мышей, в результате чего они вылечились.

Анастасия Кузнецова-Фантони