Внутривенное введение CRISPR/Cas улучшило состояние мышей с болезнью Альцгеймера

Систему CRISPR/Cas впервые применили внутривенно для лечения наследственной болезни Альцгеймера у мышей: до этого систему вкалывали в мозг локально. Отложение бета-амилоидов после лечения уменьшилось в гиппокампе, коре больших полушарий и продолговатом мозге животных. Исследование опубликовано в Nature Biomedical Engineering.

Известны семейные случаи болезни Альцгеймера, и хотя такая форма заболевания составляет всего 3-5 процентов, в целом в мире по распространенности она не уступает остальным наследственным неврологическим заболеваниям, например болезни Гентингтона. Наследственная форма болезни Альцгеймера вызывается мутацией гена, кодирующего белок предшественник бета-амилоида (APP), а также генов белков, участвующих в его метаболизме. Эти нарушения ведут к накоплению бета-амилоидов — одной из главных причин прогрессии болезни Альцгеймера. Несмотря на то, что генетические дефекты при этой форме заболевания известны, действенного метода терапии еще не разработали.

Ученые возлагают большие надежды на систему CRISPR/Cas для лечения генетических заболеваний, но при терапии болезни Альцгеймера с помощью этого метода перед ними стоит еще одна непростая задача — задействовать CRISPR/Cas для всех областей мозга, а не только точечно, как при терапии других неврологических заболеваний. Мы уже писали, что болезнь Альцгеймера пробовали лечить с помощью доставки в мозг нанокомплексов с CRISPR/Cas — это помогло замедлить развитие болезни.

Ученые из Китая и США под руководством Нэнси Ип (Nancy Y. Ip) из Университета Гонконга решили доставить систему CRISPR/Cas9 в мозг больных мышей с помощью аденоассоциированного вирусного вектора, который способен проникать через гематоэнцефалический барьер, и поэтому его можно ввести внутривенно. Семейная форма Болезни Альцгеймера — аутосомно-доминантное заболевание, то есть для проявления заболевания достаточно одной «сломанной» копии. Если нейтрализовать неработающую аллель, то это поможет вернуть утраченные функции.

Сначала ученые вводили аденоассоциированный вирус, несущий Cas9 прицельно в гиппокамп мышей, у которых смоделировали мутацию белка APP. Через три месяца после лечения отложения бета-амилоидов в мозге мышей уменьшились на 60 процентов.

Биологи решили повторить эксперимент, но в этот раз ввести вирусный вектор внутривенно. Они оптимизировали систему, добавив в нее регулятор транскрипции вируса гепатита (WPRE), который увеличивает экспрессию вирусных векторов. На этот раз через три месяца отложение бета-амилоидов уменьшилось не только в гиппокампе (p = 0,0039), но и в коре полушарий (p = 0,0471) и продолговатом мозге (p = 0,0039).

В своей работе исследователи показали, что системная терапия неврологических патологий с помощью CRISPR/Cas возможна, но до испытаний на людях этому методу еще предстоит долгий путь.

Недавно медики впервые применили редактирование с помощью CRISPR/Cas внутривенно для лечения шестерых пациентов с транстиретиновым амилоидоизом. Всего через месяц после начала терапии концентрации транстиретина у них в крови снизились на 50-90 процентов, а серьезных побочных эффектов не возникло.

Анастасия Кузнецова-Фантони