Холерная вакцина на основе белков риса прошла первую фазу испытаний
Японские ученые разработали вакцину от холеры на основе белков риса и опубликовали данные о первой фазе клинических испытаний в The Lancet. Количество серьезных побочных эффектов не различалось у группы, которая получила вакцину и у группы плацебо. Главное преимущество вакцины в том, что ее можно хранить при комнатной температуре. Также она проста в применении — достаточно лишь развести порошок в воде и выпить раствор.
Холера — инфекционное заболевание, вызываемое холерным вибрионом. Эти бактерии проникают с пищей и водой в тонкий кишечник и там начинают размножаться. Вибрионы выделяют холерный токсин, состоящий из двух единиц — субъединицы А и субъединицы В. Последняя соединяется с рецепторами на поверхности клеток кишечника, а субъединица А затем проникает внутрь энтероцитов (эпителиальных клеток кишечника). Субъединица А вызывает внутри клетки каскад реакций, которые в конечном итоге приводят к выделению в просвет кишечника огромного количества жидкости, содержащей мало белка, но много электролитов. Это приводит к диарее, рвоте и обезвоживанию, а самым опасным осложнением холеры является дегидратация с метаболическим ацидозом (увеличением кислотности) и снижением уровней электролитов. Ежегодно холерой заболевают 1,3-4 миллиона человек, а умирают 20000-140000 человек.
Сейчас от холеры существует несколько вакцин, их обычно применяют перед поездкой в страны, неблагополучные по холере. В 2016 году мы писали, что FDA одобрила использование живой ослабленной вакцины Vaxcora, которая применяется однократно. В клинических испытаниях у нее была эффективность около 80 процентов через 3 месяца после введения. Также разработано несколько вакцин, содержащих «мертвый» инактивированный штамм — Dukoral, ShanChol, Euvichol. Все названные вакцины имеют один существенный недостаток — их надо постоянно хранить при низких температурах, что создает проблемы при транспортировке. Ученые пытаются сконструировать вакцины таким образом, чтобы преодолеть это ограничение и сделать их более устойчивыми.
Японские ученые под руководством Хироси Кийоно (Hiroshi Kiyono) из Токийского Университета начали разрабатывать вакцину от холеры на основе белков из риса в 2003 году. Они модифицировали рис генетически таким образом, чтобы он экспрессировал белковые антигены холерного вибириона (субъединицу В). Рис после выращивания перемалывают в муку — так он хранится долгое время при комнатной температуре. Для введения такой вакцины не нужна игла, порошок просто растворяют в воде и принимают внутрь.
Сейчас завершилась первая фаза клинических испытаний. В ней ученые исследовали безопасность вакцины на взрослых здоровых мужчинах, которых разделили на две группы: вакцины (30 человек) и плацебо (30 человек). Эти две группы разделили также на подгруппы (по 10 человек) по дозам — 1, 3 и 6 грамм. Всего испытуемые получили дозу вакцины 4 раза: 1 раз в две недели.
У четырех участников в группе вакцины и у четырех участников в группе плацебо наблюдали серьезные неблагоприятные события, самым частым из них стало снижение уровня гемоглобина (по 2 участника в каждой группе).
Хотя оценка эффективности вакцины не была главной целью первой фазы исследования, ученые оценили уровни антител у участников и сравнили их с группой плацебо. Иммунный ответ оказался наиболее сильным после введение 6 грамм препарата (p = 0,004).
Исследователи заключили, что доза в 6 грамм обладает хорошей иммуногенностью и не вызывает серьезных неблагоприятных явлений (не больше, чем в группе плацебо). В будущем исследователи планируют проведение клинических испытаний на группах, различающихся по половому, возрастному и этническому составу.
Недавно мы рассказывали также о вакцине от коронавируса растительного происхождения. Канадские ученые создали ее на основе белков табака. После первой дозы антитела обнаруживались у 60 процентов участников, а после второй дозы — у 91 процента.
Анастасия Кузнецова
Мувалаплин стал первым кандидатом в пероральные лекарства от дислипидемии (а)
Австралийские и американские врачи опубликовали результаты первой фазы исследования мувалаплина — соединения, блокирующего формирование липопротеина (а) и предназначенного для перорального приема. В двухнедельном эксперименте с участием 105 здоровых добровольцев мувалаплин снизил уровень атерогенного липопротеина в три раза и не вызвал серьезных побочных эффектов. Мувалаплин стал первым кандидатом в лекарства с подобным механизмом действия, прошедшим исследование первой фазы. Результаты исследования опубликованы в журнале The Journal of American Medical Association. Липопротеины (а) — это комплексы белков и липидов, циркулирующие в крови человека и транспортирующие холестерин. Их функция неизвестна, а концентрация на два порядка ниже, чем у более известной и похожей по строению транспортной формы холестерина — липопротеинов низкой плотности. Но, несмотря на низкую концентрацию в плазме крови, частицы липопротеинов (а) вносят заметный вклад в атеросклероз сосудов и кальциноз сердечных клапанов, поскольку легко проникают в стенку сосудов и несут в себе окисленные формы липидов. Уровень липопротеинов (а) повышен примерно у каждого восьмого взрослого жителя России, а вместе с ним повышен и риск сердечно-сосудистых заболеваний. В отличие от липопротеинов низкой плотности, количество липопротеинов (а) в крови мало зависит от образа жизни, а определяется в первую очередь экспрессией гена аполипопротеина (а) — одного из белковых компонентов липопротеина. Основные пероральные холестеринснижающие препараты, используемые сейчас в клинической практике (например, статины), не влияют на уровень липопротеина (а). Инъекционные препараты на основе моноклональных антител, усиливающих захват липопротеинов клетками, слабо снижают уровень липопротеина (а) и не могут применяться при изолированной гиперлипопротеинемии (а), и сейчас основной метод лечения таких пациентов — это аферез липопротеинов (а). В разработке находятся препараты, блокирующие экспрессию гена аполипопротеина (а), но лекарства на основе антисмысловых олигонуклеотидов и интерферирующих РНК потребуют инъекционного введения, что неудобно для пациентов, которым требуется пожизненная терапия. Врачи из Австралии и США под руководством Стивена Николса (Stephen J. Nicholls) из австралийского Университета Монаша провели одноцентровое исследование первой фазы по оценке безопасности перорального препарата мувалаплина (его исследованием и продвижением занимается американская фармацевтическая компания Eli Lilly, она же спонсировала исследование). Это соединение блокирует участок молекулы аполипопротеина (а), служащий для связывания с белком аполипопротеином B100 и для сборки частицы. В ходе исследования врачи проанализировали данные от 105 здоровых добровольцев из Нидерландов в возрасте 18-69 лет. 52 человека — получили от врачей одну дозу плацебо или мувалаплина в дозе от одного до восьмисот миллиграмм. Таким образом ученые получили сведения, как потенциальное лекарство распределяется и метаболизируется в организме людей. Обнаружив, что низкие дозы не дают необходимой концентрации или длительности действия средства, врачи приступили ко второй части. В ходе нее врачи набрали 53 добровольца, имеющих повышенный уровень липопротеина (а) в плазме крови (более 30 миллиграммов на децилитр, или 72 наномоль на литр), и давали испытуемым мувалаплин в дозе в дозе 30-800 миллиграмм в сутки в течение 14 дней. Параллельно врачи следили за изменениями в анализах крови, фокусируясь в первую очередь на уровнях липидов плазмы крови и активности белков острой фазы. Уровень липопротеина (а) в крови снижался уже на второй день приема, а к концу курса снижение достигало 65 процентов в сравнении с плацебо. Серьезные нежелательные явления не были зарегистрированы в процессе исследования, хотя было обнаружено небольшое снижение уровня плазминогена в крови, которое могло быть вызвано неселективным действием мувалаплина из-за сходства аполипопротеина (а) с плазминогеном. Результат исследования первой фазы делает мувалаплин первым соединением, созданным для снижения уровня липопротеина (а), прошедшим исследование первой фазы и не требующим внутривенного или подкожного введения. Будущие наблюдения в течение более длительного времени на группах людей с нарушениями липидного обмена позволят точнее сказать, есть ли будущее у пероральной терапии дислипидемии (а). Исследование второй фазы уже стартовало, его результаты появятся, вероятно, в 2024 году. Нарушения липидного обмена — это не только история про атеросклероз. Иногда они имеют неожиданные проявления — вроде отложения бета-амилоида в мозгу или скорой смерти самок осьминогов после спаривания.