Функционирует при финансовой поддержке Федерального агентства по печати и массовым коммуникациям (Роспечать)

Биосенсор на основе серотонинового рецептора обнаружил негаллюциногенный психоделик

Wikimedia Commons

Команда американских исследователей разработала флуоресцентный генетически кодируемый сенсор, который способен идентифицировать аналоги психоделиков без галлюциногенного эффекта, способные помочь в лечении депрессии и посттравматического стрессового расстройства. В работе, опубликованной в журнале Cell, ученые с помощью этого сенсора, основанного на рецепторе к серотонину, смогли выявить ранее не проверенное вещество, обладающее антидепрессантными свойствами и не вызывающее галлюцинаций.

Серотонин — один из основных нейромедиаторов в организме человека, который выполняет разнообразные физиологические функции. Он также известен как 5-гидрокситриптамин, поэтому в названиях его рецепторов фигурирует 5-НТ. Для этого нейромедиатора выделяют семь семейств рецепторов (5-HT1 – 5-HT-7), которые делятся на подтипы. Рецептор 5-HT2A, который является одним из подтипов 5-HT2-рецепторов, играет важнейшую роль в ответе на антидепрессанты и галлюциногены, такие как ЛСД и псилоцибин. 

Появляется все больше данных о том, что психоделики могут применяться в лечении различных психоневрологических заболеваний, включая депрессию и посттравматическое стрессовое расстройство. Однако исследования показывают, что субъективные мистические переживания и галлюцинации, которые сопровождают прием психоделиков, не являются необходимыми в терапии и зачастую могут вызывать негативные эффекты у людей с психоневрологическими заболеваниями. 

Ученые во главе с Лин Тянь (Lin Tian), доцентом кафедры биохимии и молекулярной медицины Калифорнийского университета в Дейвисе, разработали флуоресцентный генетически кодируемый сенсор на основе серотонинового рецептора. Этот сенсор, способный предсказывать галлюциногенные свойства веществ, ученые назвали PsyLight. Это адаптированная версия сенсора, сделанного командой под руководством Лин Тянь в 2018 году для визуализации высвобождения дофамина.

Флуоресцентный датчик PsyLight состоит из 5-HT2A-рецептора и прикрепленного к нему зеленого флуоресцентного белка. Когда такой модифицированный рецептор связывается с галлюциногенным лигандом, он меняет свою конформацию, вызывая усиление флуоресценции. Негаллюциногенные молекулы, которые также способны связываться с PsyLight, приводят к другому профилю флуоресценции. Для проверки датчика in vivo, исследователи вывели линию генетически модифицированных мышей с экспрессией этого биосенсора.

Чтобы проверить датчик, в качестве агониста, увеличивающего отклик рецептора, был выбран 5-метоксидиметилтриптамин (5-MeO-DMT) — родственник диметилтриптамина (DMT) из аяуаски. Известно, что галлюциногены вызывают характерное подергивание головы у мышей. Генетически модифицированным животным ввели 5-MeO-DMT (50 милиграмм на килограмм) и измерили флуоресценцию PsyLight с использованием метода спектрально разрешенной волоконной фотометрии. Через минуту после введения препарата наблюдали резкое увеличение флуоресценция с сопутствующим подергиванием головы у мышей. Затем ученые ввели мышам атагонист рецептора 5-HT2AR — кетансерин (4 миллиграмма на килограмм), в результате чего флуоресцентный сигнал уменьшился.

Затем исследователи оценили способность сенсора различать известные галлюциногенные молекулы и похожие по структуре негаллюциногенные молекулы. Ученые проверили 83 вещества (среди них псилоцибин, триптамин, ЛСД), и для всех соединений сенсор надежно предсказал галлюциногенный потенциал.

После этого исследователи приступили к проверке библиотеки из 34 соединений с неизвестным галлюциногенным потенциалом. Было продемонстрировано, что меньшие по размеру молекулы 5-FDMT и 5-Cl-DMT были галлюциногенными, а более крупная молекула 5-Br-DMT не вызывала галлюцинаций. Три этих соединения имеют очень похожую структуру, несмотря на это PsyLight смог обнаружить галлюцинногенный потенциал молекул.

Также исследователи выявили ранее не проверенную молекулу AAZ-A-154, которая связывалась с серотониновым рецептором, не вызывая при этом галлюцинаций у мышей. Последующие тесты на животных показали, что это вещество оказало влияние аналогичное классическим галлюциногенным психоделикам.

В перспективе такие вещества могут применяться в лечении депрессии, не вызывая при этом побочных эффектов в виде галлюцинаций. Недавно мы писали о том, как псилоцибин помог людям с затяжной депрессией не хуже антидепрессантов.

Виктория Барановская

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.