Биосенсор на основе серотонинового рецептора обнаружил негаллюциногенный психоделик
Команда американских исследователей разработала флуоресцентный генетически кодируемый сенсор, который способен идентифицировать аналоги психоделиков без галлюциногенного эффекта, способные помочь в лечении депрессии и посттравматического стрессового расстройства. В работе, опубликованной в журнале Cell, ученые с помощью этого сенсора, основанного на рецепторе к серотонину, смогли выявить ранее не проверенное вещество, обладающее антидепрессантными свойствами и не вызывающее галлюцинаций.
Серотонин — один из основных нейромедиаторов в организме человека, который выполняет разнообразные физиологические функции. Он также известен как 5-гидрокситриптамин, поэтому в названиях его рецепторов фигурирует 5-НТ. Для этого нейромедиатора выделяют семь семейств рецепторов (5-HT1 – 5-HT-7), которые делятся на подтипы. Рецептор 5-HT2A, который является одним из подтипов 5-HT2-рецепторов, играет важнейшую роль в ответе на антидепрессанты и галлюциногены, такие как ЛСД и псилоцибин.
Появляется все больше данных о том, что психоделики могут применяться в лечении различных психоневрологических заболеваний, включая депрессию и посттравматическое стрессовое расстройство. Однако исследования показывают, что субъективные мистические переживания и галлюцинации, которые сопровождают прием психоделиков, не являются необходимыми в терапии и зачастую могут вызывать негативные эффекты у людей с психоневрологическими заболеваниями.
Ученые во главе с Лин Тянь (Lin Tian), доцентом кафедры биохимии и молекулярной медицины Калифорнийского университета в Дейвисе, разработали флуоресцентный генетически кодируемый сенсор на основе серотонинового рецептора. Этот сенсор, способный предсказывать галлюциногенные свойства веществ, ученые назвали PsyLight. Это адаптированная версия сенсора, сделанного командой под руководством Лин Тянь в 2018 году для визуализации высвобождения дофамина.
Флуоресцентный датчик PsyLight состоит из 5-HT2A-рецептора и прикрепленного к нему зеленого флуоресцентного белка. Когда такой модифицированный рецептор связывается с галлюциногенным лигандом, он меняет свою конформацию, вызывая усиление флуоресценции. Негаллюциногенные молекулы, которые также способны связываться с PsyLight, приводят к другому профилю флуоресценции. Для проверки датчика in vivo, исследователи вывели линию генетически модифицированных мышей с экспрессией этого биосенсора.
Чтобы проверить датчик, в качестве агониста, увеличивающего отклик рецептора, был выбран 5-метоксидиметилтриптамин (5-MeO-DMT) — родственник диметилтриптамина (DMT) из аяуаски. Известно, что галлюциногены вызывают характерное подергивание головы у мышей. Генетически модифицированным животным ввели 5-MeO-DMT (50 милиграмм на килограмм) и измерили флуоресценцию PsyLight с использованием метода спектрально разрешенной волоконной фотометрии. Через минуту после введения препарата наблюдали резкое увеличение флуоресценция с сопутствующим подергиванием головы у мышей. Затем ученые ввели мышам атагонист рецептора 5-HT2AR — кетансерин (4 миллиграмма на килограмм), в результате чего флуоресцентный сигнал уменьшился.
Затем исследователи оценили способность сенсора различать известные галлюциногенные молекулы и похожие по структуре негаллюциногенные молекулы. Ученые проверили 83 вещества (среди них псилоцибин, триптамин, ЛСД), и для всех соединений сенсор надежно предсказал галлюциногенный потенциал.
После этого исследователи приступили к проверке библиотеки из 34 соединений с неизвестным галлюциногенным потенциалом. Было продемонстрировано, что меньшие по размеру молекулы 5-FDMT и 5-Cl-DMT были галлюциногенными, а более крупная молекула 5-Br-DMT не вызывала галлюцинаций. Три этих соединения имеют очень похожую структуру, несмотря на это PsyLight смог обнаружить галлюцинногенный потенциал молекул.
Также исследователи выявили ранее не проверенную молекулу AAZ-A-154, которая связывалась с серотониновым рецептором, не вызывая при этом галлюцинаций у мышей. Последующие тесты на животных показали, что это вещество оказало влияние аналогичное классическим галлюциногенным психоделикам.
В перспективе такие вещества могут применяться в лечении депрессии, не вызывая при этом побочных эффектов в виде галлюцинаций. Недавно мы писали о том, как псилоцибин помог людям с затяжной депрессией не хуже антидепрессантов.
Виктория Барановская
Это вывод рандомизированного исследования
Шведские, норвежские и британские ученые выяснили, что операция по реконструкции неба у детей с его расщелиной снижает риск органических нарушений речи в пятилетнем возрасте. Как сообщается в статье, опубликованной в The New England Journal of Medicine, к такому выводу ученые пришли после сравнения двух групп детей, получивших операцию в возрасте 6 или 12 месяцев. Изолированная расщелина неба поражает от 1 до 25 на 10000 новорожденных. В зависимости от типа и тяжести дефекта она может приводить к проблемам с кормлением, аномальному развитию и росту лица, психологическим трудностям, а также к нарушениям развития речи. Поэтому проводится хирургическая коррекция расщелины неба, которая заключается в закрытии промежутка между мягким небом и стенками глотки для разделения ротовой и носовой полостей. Это закрытие предотвращает орально-носовое сообщение, что обеспечивает сохранность давления воздуха внутри рта, достаточное для произнесения согласных.Однако несмотря на перенесенное хирургическое вмешательство, примерно у 30 процентов детей наблюдаются симптомы сохранения орально-носового сообщения, которое приводит к нарушениям речи. Многие хирурги считают, что дело во времени проведения операции, и что чем раньше она проведена, тем благополучнее дальнейших исходы относительно речи. Ученые из Швеции, Норвегии и Великобритании под руководством Кэррол Гэмбл (Carrol Gamble) из Ливерпульского университета провели рандомизированное клиническое исследование, в котором приняло участие 558 новорожденных: 281 были прооперированы в возрасте шести месяцев и 277 — в возрасте 12 месяцев. Исходные характеристики в обеих группах были сходными. Доля детей с недостаточно закрытым сообщением между ротовой и носовой полостями в возрасте пяти лет была значительно меньше в группе операции в шесть месяцев (отношение рисков 0,59, р = 0,04). Ассоциации сохранялись после поправки на протяженность расщелины и на хирурга. Нормальный лепет в возрасте одного года также чаще наблюдался в группе шести месяцев. Кроме того, в этом же возрасте функция среднего уха в 12-месячной группе оказалась хуже, чем в шестимесячной. В три и пять лет этих различий не наблюдалось. Таким образом, ученые приходят к выводу, что у здоровых в остальном детей предпочтительнее проводить операцию по коррекции расщелины неба в шестимесячном возрасте, чем в возрасте одного года. Ранее мы рассказывали про то, что ученые разработали накожный сенсор для мониторинга речи у пациентов, перенесших инсульт.