Тромбоциты вооружили фототермальной и иммунотерапией для борьбы с раком

Китайские ученые разработали комбинированный метод лечения злокачественных новообразований, сочетающий фототермальную и иммунотерапию с помощью модифицированных тромбоцитов. Отчет о работе опубликован в журнале Science Advances.

Терапия рака сталкивается с многими фундаментальными проблемами. Среди них важное место занимает то, что лекарственные средства плохо проникают в опухоль, и то, что химиотерапевтические или иммунобиологические препараты обладают высокой токсичностью для здоровых органов. Поэтому при разработке новых подходов к лечению злокачественных новообразований авторы зачастую полагаются на нанотехнологии, которые позволяют прицельно доставлять препараты в измененную ткань или уничтожать ее нагреванием под действием внешнего излучения. Чтобы защитить терапевтические наночастицы от атаки иммунитета, их пытаются маскировать, упаковывая в мембраны тромбоцитов или эритроцитов.

Сотрудники Китайской академии наук и Медицинской школы Шанхайской академии транспорта под руководством Ма Гуанхой (Ma Guanghui) решили использовать преимущества всех перечисленных подходов. Для этого они синтезировали сферические наночастицы (N) из фототермального (нагревающегося под действием излучения ближнего инфракрасного спектра) кополимера на основе нафталендиимида и битиофена, включенного в дистеароилфосфоэтаноламин-полиэтиленгликоль, связанный с биотином. Затем на очищенных мышиных тромбоцитах (PLT) с помощью антител закрепили биотинсвязывающий белок авидин, обеспечив адгезию наночастиц на их поверхности. После этого модифицированные тромбоциты поместили в насыщенный раствор иммуномодулятора имиквимода (R837) — селективного агониста толл-подобных рецепторов 7 типа — и убедились, что препарат в достаточных количествах проник сквозь клеточную мембрану. Полученный биоконструкт назвали N+R@PLT.

После внутривенного введения мышам часть N+R@PLT, как и обычные тромбоциты, распознавали многочисленные дефекты эндотелия сосудов, характерные для злокачественных новообразований, и присоединялись к ним. Последующее чрескожное облучение опухоли лазером ближнего ИК-спектра нагревало наночастицы, что усугубляло повреждение эндотелия и привлекало все больше N+R@PLT. Как следствие, нагревание и концентрация препарата увеличивались, в дополнение к этому перекрывались сосуды, питающие новообразование. Кроме того, активированные N+R@PLT формировали из своих мембран наноразмерные тромбоциты, доставляющие полезную нагрузку вглубь опухолевой ткани, увеличивая объем воздействия.

Фототермальная аблация опухоли способствовала массивному выбросу ее антигенов, запускающему иммунный ответ во всем организме для атаки на остаточные, метастатические и рецидивирующие новообразования. Доставленный N+R@PLT имиквимод значительно усиливал этот ответ, демонстрируя синергию фототермальной и иммунной терапии.

Затем разработанную методику испытали на девяти различных моделях мышиных опухолей, сравнивая ее с отсутствием терапии или отдельными ее компонентами (N@PLT, R@PLT и N+R@PLT без облучения). При полноценном лечении развитие новообразований практически полностью подавлялось, не было метастазирования, и 100 процентов животных остались живы по истечении 100-дневного срока наблюдения. В остальных группах развитие опухоли и метастазирование присутствовали, мыши умирали в среднем на 40-й день заболевания.

В ходе последнего эксперимента генноинженерным иммунодефицитным мышам NOD.Cg-Prkdc^scid Il2rg^tm1Vst/Vst ввели CD45⁺ стволовые клетки костного мозга человека для реконструкции у них человеческой иммунной системы, после чего имплантировали им ткань рака груди, взятую у онкологической пациентки. Изготовив N+R@PLT из человеческих тромбоцитов, их использовали для лечения животных по отработанной схеме. Выяснилось, что компоненты терапии действуют как задумано, и 100 процентов мышей избавились от опухоли и выжили.

«Полученные результаты дают большую надежду на использование разработанной биомиметической тромбоцитарной платформы в высокопроизводительной комбинированной противораковой терапии», — отметила Ма. Речь идет о далекой перспективе, поскольку метод необходимо адаптировать к человеческим онкологическим заболеваниям, после чего доказать эффективность и безопасность его применения.

В последнее время разработаны наночастицы, высвобождающие химиотерапевтические препараты только в опухолевой ткани, доставляющие к месту действия персонализированные пептидные антигенные противораковые вакцины, преодолевающие лекарственную устойчивость перерожденных клеток крови с помощью ДНК-оригами и повышающие эффективность анти-PD-L1 иммунотерапии. И это лишь несколько примеров экспериментальной нанотерапии рака.