Генную терапию болезни Фабри сочли безопасной

Медики отчитались о промежуточных результатах первой фазы клинического исследования генной терапии болезни Фабри. В ходе клинических испытаний исследователи не отметили неблагоприятных последствий лечения, а важные для больных биохимические показатели достигли нормы. Трое из пяти пациентов полностью отказались от стандартной медикаментозной терапии. С момента введения пациентам генетически измененных стволовых клеток уже прошло три года, окончательные результаты исследования ожидаются в 2024 году. Работа опубликована в Nature Communications.

Болезнь Фабри – наследственная патология. Мутация сцепленного с X-хромосомой гена GLA приводит к нарушению метаболизма: в организме накапливаются гликосфинголипиды, сложные молекулы, состоящие из липида и остатков сахаров. Вызванная мутацией поломка фермента α-галактозидазы мешает расщеплять соединения глоботриаозилцерамид и глоботриаозилсфингозин, и вызывает повреждения почек, сердца и мозга. У пациентов сокращается ожидаемая продолжительность жизни (в США на 16,5 лет у мужчин и на 4,6 года у женщин).

Сейчас пациентам доступна ферментозаместительная терапия. Прием препаратов дважды в неделю помогает снизить уровень глоботриаозилцерамида в организме, но эти средства не могут повлиять на причину нарушенного метаболизма, и заболевание продолжает прогрессировать. Кроме того, у пациентов могут образовываться антитела к постоянно принимаемому ферменту, вследствие чего иммунная система атакует лекарственный препарат, и эффективность терапии падает. Только для части пациентов, у которых болезнь Фабри вызвана определенными мутациями, доступно еще одно средство, которое меняет структуру поврежденного фермента на правильную.

В теории, генная терапия может справиться с заболеванием за один прием и освободить пациентов от необходимости постоянно принимать медикаменты. 

Команда ученых и медиков из Университета Калгари и сети исследовательских и учебных больниц в Торонто провела пилотное исследование такой генной терапии. Авторы работы брали стволовые клетки-предшественники клеток крови пациентов и изменяли их с помощью лентивирусного вектора, чтобы в клетки попала нормальная копия гена GLA. 

В исследовании участвуют пять пациентов. За 30 дней до начала генной терапии пациенты перестали принимать стандартные препараты, чтобы ученые могли измерить исходные биохимические показатели. У испытуемых из крови удалось выделить 3,65–8,35 x 10⁸ необходимых клеток, а количество конечного терапевтического продукта (измененных клеток) составило 3,1–13,8 x 10⁶ клеток. Через 30 дней после старта генной терапии, все пациенты стали снова принимать ферментозаместительные препараты.

После введения измененных клеток пациентам, уже на 6-8 день у них резко вырос уровень активности фермента α-галактозидазы А. Несмотря на то, что этот показатель стал уменьшаться со временем, он не вернулся к исходному уровню, каким был до начала генной терапии, и был выше чем обычно у пациентов с болезнью Фабри. Уровень глоботриаозилсфингозина в моче и плазме крови и испытуемых наоборот, снижался. Эта тенденция сохранилась у одного из пациентов и после того, как он полностью отказался от стандартной терапии. Еще у двух пациентов уровень глоботриаозилцерамида в моче все же поднялся после отмены ферментозаместительных препаратов. 

Со дня начала генной терапии у первого из пациентов прошло уже три года, у пятого – больше года. В целом, испытуемые хорошо перенесли лечение: у них оставался в норме вес тела, показатели функции сердца и почек (кроме одного пациента, у которого наблюдались признаки хронического заболевания почек вследствие болезни Фабри).

Было неизвестно, может ли генная терапия повлиять на иммунный ответ пациентов. Оказалось, что у трех пациентов, у которых до начала терапии в крови обнаруживались антитела к рекомбинантному ферменту (стандартной терапии), то после введения им измененных клеток титр антител опустился до минимальных значений. Еще у двух пациентов антител не нашлось ни до, ни после терапии. Авторы работы заключили, что генная терапия не только не иммуногенна, но способствует снижению иммунной реакции организма на ферментозаместительную терапию.

Исследователи заключают, что в той или иной степени все пациенты ответили на генную терапию, и за все время испытаний у медиков не возникло серьезных поводов для беспокойства за безопасность такого подхода. Три пациента уже прекратили прием стандартных препаратов. Однако прежде чем внедрять генную терапию в широкую клиническую практику, необходимы дальнейшие исследования, отмечают ученые.

Генная терапия медленно, но верно входит в клиническую практику. Так, безопасной признали терапию против гемофилии А, а генную терапию для пациентов с лимфомой уже одобрили для использования.

Вера Сысоева