мРНК-вакцина предотвратила рассеянный склероз у мышей
Создатели антикоронавирусной вакцины Pfizer проверили на мышах действие мРНК-вакцины от рассеянного склероза. Изменив РНК таким образом, чтобы она не вызывала воспаление, а наоборот, подавляла его, исследователи заставили иммунные клетки мышей стать толерантными к белку миелина. При этом им удалось остановить развитие симптомов болезни, а в некоторых случаях — даже вернуть животным утраченную было подвижность хвоста. Исследование опубликовано в журнале Science.
2020-й год стал годом триумфа мРНК-вакцин. Если раньше они не выходили за этап клинических испытаний, то сейчас по крайней мере две из них — от компаний Pfizer и Moderna — уже используют для массовой вакцинации от коронавируса. Вероятно, успех этих препаратов даст толчок к развитию всей отрасли — и мРНК-вакцины смогут предотвратить и другие заболевания, не обязательно инфекционные.
Одной из сфер применения мРНК вакцин могли бы стать аутоиммунные болезни, например, рассеянный склероз. Это неизлечимая болезнь, в ходе которой мишенью для атаки иммунных клеток становится миелин — изолирующая оболочка, которую клетки олигодендроциты строят вокруг нейронов и их отростков.
Чтобы предотвратить эту атаку, необходимо заранее познакомить лимфоциты с антигенами миелина — идея одинакова для всех вакцин. Однако в отличие от классических прививок, в случае собственного антигена это знакомство нужно провести «в тишине», вне воспалительного контекста. Встреча с антигеном и в отсутствие сигналов активации от соседей вводит лимфоциты в состояние анергии — то есть не мобилизует, а наоборот, тормозит.
По этому принципу уже пробовали создавать вакцины от рассеянного склероза — вводили в кровь или сами антигены, или кодирующую их ДНК. Но эти прививки оказались неэффективными. Теперь создатель антикоронавирусной вакцины для Pfizer Угур Шахин (Ugur Sahin) и его коллеги из университета Йоханнеса Гутенберга и компании BioNTech решили проверить против рассеянного склероза мРНК-вакцину, которая кодирует один из участков миелинового белка.
Обычно нуклеиновые кислоты, которые попадают в кровоток, связываются с TLR-рецепторами на поверхности клеток (клетки принимают их за вирусные) и вызывают воспаление. Чтобы сделать мРНК не иммуногенной, разработчики вакцины заменили все уридиновые нуклеотиды на 1-метилпсевдоуридин (m1ψ) — в таком виде рецепторы на РНК не реагируют. Исследователи ввели мышам два варианта вакцины — обычную или m1ψ — и подтвердили, что концентрация провоспалительных белков в крови во втором случае не растет. Значит, мРНК не провоцирует воспаление и подходит для того, чтобы вызвать анергию.
Затем оба варианта вакцины опробовали на модельных мышах, склонных к развитию аутоиммунного энцефаломиелита — аналога человеческого рассеянного склероза. Оказалось, что под действием обычной мРНК иммунные клетки селезенки не теряют своей агрессивности и продолжают выделять провоспалительные белки. А вот m1ψ вызвала совсем другую реакцию: у мышей, которым достался этот вариант, даже высокие концентрации антигена не вызвали воспаления, зато среди лимфоцитов обнаружили в несколько раз больше обычного Т-регуляторных клеток, которые подавляют иммунный ответ.
Впрочем, это не означает, что мыши полностью утратили способность реагировать на чужеродные белки. Исследователи проверили, что даже после вакцинации m1ψ-мРНК иммунная система животных реагировала, например, на вакцину от гриппа.
Наконец, авторы работы проследили за развитием болезни у контрольных животных и тех, что получили инъекцию обычной или m1ψ-мРНК. В тех случаях, когда мыши получали вакцину в самом начале болезни, m1ψ-мРНК смогла полностью остановить развитие патологии. Если же болезнь успевала развиться до первых стадий, то вакцинация достоверно снижала ее тяжесть (p < 0,05) и тормозила ухудшение. В некоторых случаях мыши даже избавились от паралича хвоста — впрочем, как отмечают исследователи, это может быть связано с противовоспалительным эффектом вакцины, а не регенерацией нервной ткани.
Несмотря на то, что эту вакцину еще не пробовали на людях, ее создатели считают, что она может оказаться успешной. В числе ее плюсов они называют простоту и дешевизну создания. Кроме того, простота конструкции позволяет сделать ее персонализированной — то есть вводить пациенту мРНК конкретного белка, на который возник аутоиммунный ответ — или даже комбинировать несколько белков в одной вакцине.
Мы уже писали о том, как ученые пытаются восстанавливать поврежденные нейроны с помощью иммунных клеток и растительных экстрактов. А историю изучения аутоиммунных болезней мы рассказывали в тексте «Это аутоиммунное».
Полина Лосева
Мувалаплин стал первым кандидатом в пероральные лекарства от дислипидемии (а)
Австралийские и американские врачи опубликовали результаты первой фазы исследования мувалаплина — соединения, блокирующего формирование липопротеина (а) и предназначенного для перорального приема. В двухнедельном эксперименте с участием 105 здоровых добровольцев мувалаплин снизил уровень атерогенного липопротеина в три раза и не вызвал серьезных побочных эффектов. Мувалаплин стал первым кандидатом в лекарства с подобным механизмом действия, прошедшим исследование первой фазы. Результаты исследования опубликованы в журнале The Journal of American Medical Association. Липопротеины (а) — это комплексы белков и липидов, циркулирующие в крови человека и транспортирующие холестерин. Их функция неизвестна, а концентрация на два порядка ниже, чем у более известной и похожей по строению транспортной формы холестерина — липопротеинов низкой плотности. Но, несмотря на низкую концентрацию в плазме крови, частицы липопротеинов (а) вносят заметный вклад в атеросклероз сосудов и кальциноз сердечных клапанов, поскольку легко проникают в стенку сосудов и несут в себе окисленные формы липидов. Уровень липопротеинов (а) повышен примерно у каждого восьмого взрослого жителя России, а вместе с ним повышен и риск сердечно-сосудистых заболеваний. В отличие от липопротеинов низкой плотности, количество липопротеинов (а) в крови мало зависит от образа жизни, а определяется в первую очередь экспрессией гена аполипопротеина (а) — одного из белковых компонентов липопротеина. Основные пероральные холестеринснижающие препараты, используемые сейчас в клинической практике (например, статины), не влияют на уровень липопротеина (а). Инъекционные препараты на основе моноклональных антител, усиливающих захват липопротеинов клетками, слабо снижают уровень липопротеина (а) и не могут применяться при изолированной гиперлипопротеинемии (а), и сейчас основной метод лечения таких пациентов — это аферез липопротеинов (а). В разработке находятся препараты, блокирующие экспрессию гена аполипопротеина (а), но лекарства на основе антисмысловых олигонуклеотидов и интерферирующих РНК потребуют инъекционного введения, что неудобно для пациентов, которым требуется пожизненная терапия. Врачи из Австралии и США под руководством Стивена Николса (Stephen J. Nicholls) из австралийского Университета Монаша провели одноцентровое исследование первой фазы по оценке безопасности перорального препарата мувалаплина (его исследованием и продвижением занимается американская фармацевтическая компания Eli Lilly, она же спонсировала исследование). Это соединение блокирует участок молекулы аполипопротеина (а), служащий для связывания с белком аполипопротеином B100 и для сборки частицы. В ходе исследования врачи проанализировали данные от 105 здоровых добровольцев из Нидерландов в возрасте 18-69 лет. 52 человека — получили от врачей одну дозу плацебо или мувалаплина в дозе от одного до восьмисот миллиграмм. Таким образом ученые получили сведения, как потенциальное лекарство распределяется и метаболизируется в организме людей. Обнаружив, что низкие дозы не дают необходимой концентрации или длительности действия средства, врачи приступили ко второй части. В ходе нее врачи набрали 53 добровольца, имеющих повышенный уровень липопротеина (а) в плазме крови (более 30 миллиграммов на децилитр, или 72 наномоль на литр), и давали испытуемым мувалаплин в дозе в дозе 30-800 миллиграмм в сутки в течение 14 дней. Параллельно врачи следили за изменениями в анализах крови, фокусируясь в первую очередь на уровнях липидов плазмы крови и активности белков острой фазы. Уровень липопротеина (а) в крови снижался уже на второй день приема, а к концу курса снижение достигало 65 процентов в сравнении с плацебо. Серьезные нежелательные явления не были зарегистрированы в процессе исследования, хотя было обнаружено небольшое снижение уровня плазминогена в крови, которое могло быть вызвано неселективным действием мувалаплина из-за сходства аполипопротеина (а) с плазминогеном. Результат исследования первой фазы делает мувалаплин первым соединением, созданным для снижения уровня липопротеина (а), прошедшим исследование первой фазы и не требующим внутривенного или подкожного введения. Будущие наблюдения в течение более длительного времени на группах людей с нарушениями липидного обмена позволят точнее сказать, есть ли будущее у пероральной терапии дислипидемии (а). Исследование второй фазы уже стартовало, его результаты появятся, вероятно, в 2024 году. Нарушения липидного обмена — это не только история про атеросклероз. Иногда они имеют неожиданные проявления — вроде отложения бета-амилоида в мозгу или скорой смерти самок осьминогов после спаривания.