Это аутоиммунное

Раздел аутоиммунных заболеваний в современных медицинских справочниках можно назвать одним из самых парадоксальных. Несмотря на то, что против многих из них успешно разрабатываются лекарства, этиология этих болезней до сих пор вызывает вопросы у ученых. Известно, что обширный список недугов почти из ста пунктов, которыми в сумме страдает около пяти процентов людей, вызван антителами, которые атакуют собственный организм. Ученые, стоявшие у истоков теории иммунитета, не верили, что такое вообще возможно, поэтому появление концепции аутоиммунных заболеваний надолго затормозилось. Совместно с биотехнологической компанией BIOCAD мы расскажем, как ученые определили причины аутоиммунных и аутовоспалительных болезней, какие гипотезы существуют относительно механизма их развития, как их лечили раньше, и как лечат сейчас.

Волчанка епископа

В повествовании о чудесном исцелении Эраклио, эпископа из Льежа, датируемом X веком, упоминается загадочная болезнь под названием lupus (дословно — «волк»). По всей видимости, следующие несколько столетий этим словом называли целый спектр заболеваний, имеющих дерматологические проявления. Однако, судя по описанию врачей из парижского госпиталя Сент-Луис, где в начале XIX века была основана ведущая на тот момент школа кожных болезней, признаки lupus — в частности, «центробежная эритема, наблюдаемая редко, обычно проявляется у молодых людей и женщин преимущественно на лице» — хорошо соответствуют диагностическим критериям заболевания, известного нам сейчас как системная красная волчанка.

В международном классификаторе болезней волчанка до сих пор носит имя lupus erythematosus и относится к системным аутоиммунным заболеваниям. Этот класс разнородных по клиническим проявлениям болезней возникает в результате выработки организмом антител против самого себя — так называемых аутоантител, в результате чего поражаются соединительные ткани и самые разные органы. Волчанка далеко не самая распространенная из них. Но, возможно, самая «медийная» — доктор Грегори Хаус из одноименного сериала не раз подозревал ее у своих пациентов.

Как показывает история волчанки, люди страдали аутоиммунными заболеваниями испокон веков, однако наука официально признала существование такого класса заболеваний только в середине XX века. В 1964 году состоялась первая в истории Международная конференция по аутоиммунным заболеваниям, которая «легализовала» множество диагнозов такого рода и окончательно вывела эту область знаний из тени.

Тем не менее, «полная взлетов и падений» история исследований аутоиммунитета началась одновременно с рождением иммунологии — на стыке XIX и XX веков. «Отец иммунитета» Пауль Эрлих, который ввел в обиход понятие иммунного ответа в виде формулы «в организм попадает чужеродный антиген — организм вырабатывает против него антитела», пробовал иммунизировать коз их же эритроцитами и не увидел никаких антител против собственных тканей. Ученый заключил, что тело каким-то образом защищено от развития иммунной реакции на собственные компоненты и в 1901 году сформулировал концепцию horror autotoxicus, что буквально можно перевести как «ужас самоотравления». Впоследствии эта концепция возродилась в виде теории иммунотолерантности, однако из каждого правила есть исключения.

Уже в 1903 году Карл Ландштейнер, который за два года до этого сформулировал теорию групп крови, описал нескольких пациентов, у которых в крови присутствовал так называемый аутогемолизин — при охлаждении этот белок связывал их собственные эритроциты и приводил к их разрушению (гемолизу). Еще несколько экспериментальных подтверждений существования аутоантител поступили от пациентов с заболеванием щитовидной железы. Однако, как это нередко случается, авторитет выдающегося ученого (Эрлиха) перевесил клинические аргументы. И об аутоантителах забыли еще на несколько десятилетий.

Лихорадка черной воды

Термины «аутоиммунность» и «аутоантитело» появились в научных публикациях только в сороковых годах XX века. По-видимому, концепцию аутоиммунитета активно начал использовать Джеймс Гир, в 1946 году описавший случаи заболевания «лихорадкой черной воды» в Южной Африке. Фактически это состояние представляет собой осложнение рецидива малярии, при котором происходит массовое разрушение эритроцитов (гемолиз). Укреплению позиций этой теории предшествовала серия статей о вакцинах, опубликованных несколькими годами ранее.

Исследователи обнаружили, что пастеровская вакцина против бешенства при многократном введении кроликам иногда вызывает у них острое воспаление мозга — энцефаломиелит. Дело в том, что вакцина, изобретенная Пастером еще в конце XIX века, представляла собой экстракт высушенного спинного мозга кролика, зараженного бешенством. Тогда же ученые показали, что иммунизация кроликов экстрактом кроличьей почки может вызывать у животных нефротоксическое воспаление. Эти эксперименты заставили научную общественность признать, что «ужас самоотравления» — «феномен скорее нефизиологичный, чем невозможный».

В том же 1946 году в экспериментах с человеческим резус-фактором (белком на поверхности эритоцитов) было выделено человеческое антитело, способное связывать красные кровяные клетки и приводить к гемолизу. Гемолитическая анемия стала первым заболеванием, получившим официальное название «аутоиммунное». Однако более важной вехой в этой области медицины стало открытие в пятидесятых годах прошлого века природы болезней щитовидной железы.

Американские ученые Эрнест Витебски и Ноэль Роуз занимались исследованиями тиреоглобулина — основного белка щитовидной железы, необходимого для синтеза тироидных гормонов. На тот момент Витебски, которого называли «наследником мантии Эрлиха», был убежденным сторонником концепции horror autotoxicus. Исследователи выделяли тиреоглобулин кроликов и иммунизировали то же самое или других животных с использованием адъюванта (усилителя иммуногенности). Они обнаружили, что после этого ткань щитовидной железы кроликов напоминает щитовидную железу людей с болезнью Хашимото, которая входит в число наиболее распространенных аутоиммуных заболеваний. Это наблюдение привело к закономерному обнаружению антител против тиреоглобулина у пациентов.

Собственное открытие заставило Витебски сменить убеждения. В 1957 году он с коллегами опубликовал статью, содержащую критерии аутоиммунных заболеваний («постулаты Витебски»). В 1993 году его соратник Роуз дополнил постулаты с учетом новых знаний в области иммунологии. Эти критерии (которые касаются не клинической диагностики, а признания аутоиммунной природы заболевания) требуют прямого доказательства путем переноса патогенного антитела или Т-лимфоцитов, косвенного доказательства путем воспроизведения модели заболевания на животных. Кроме того, они допускают характеристику болезни на основании клинических случаев, к которым относятся, например, ассоциация с другими аутоиммунными заболеваниями и положительный ответ на иммуносупрессию.

Атака клонов

Но как в организме могут образовываться антитела против собственных антигенов? Ответ на этот вопрос частично дала клонально-селективная теория, разработанная в том же 1957 году Фрэнком Бернетом. Она связана с понятием адаптивного иммунитета, представленного разнообразием Т-лимфоцитов, которые могут сами распознавать и уничтожать антигены, и B-лимфоцитами, которые производят антитела против антигена. Бернет предположил, что в организме уже изначально присутствует огромное разнообразие антител (или Т-клеточных рецепторов против антигенов), которые худо-бедно подходят ко всем возможным антигенам. При встрече с антигеном, клетка, несущая наиболее подходящий рецептор или иммуноглобулин, начинает размножаться (клонироваться) и тем самым увеличивать количество блокирующих антиген молекул. Лучшие клоны при этом поддерживаются, а плохие отбраковываются (процесс селекции).

Таким образом, в геноме клетки изначально могут быть закодированы антитела против самой себя. Однако в процессе созревания такие клоны выявляются и уничтожаются. Этот процесс описывается теорией иммунотолерантности, предложенной тем же Бернетом (за нее он впоследствии получил Нобелевскую премию). Клетки проходят проверку на толерантность к собственным антигенам в первый раз при созревании в тимусе и красном костном мозге (центральная толерантность), и второй раз после выхода из них (периферическая толерантность).

Несмотря на двойной контроль, некоторое количество аутореактивных B- и Т-клеток присутствует даже у здоровых людей. Но такие клетки не опасны до тех пор, пока их мало и пока они не вступили в реакцию воспаления. Что заставляет их размножаться, точно не известно. Причиной может быть, например, повреждение внутренних органов, при котором нарушаются тканевые барьеры, в результате инфекции или травмы.

Кроме того, при развитии аутоиммунных заболеваний, по-видимому, имеет место так называемая молекулярная мимикрия, когда внешние антигены оказываются способны активировать аутореактивные лимфоциты. В роли таких провоцирующих факторов могут оказаться как вирусы и бактерии, так и химические вещества, например, лекарства или компоненты табачного дыма.

Темная сторона иммунитета

По разным оценкам, в мире аутоиммунными заболеваниями страдает от трех до пяти процентов населения, причем многие из них значительно чаще поражают женщин, чем мужчин. Для ряда заболеваний известны провоцирующие факторы среды (например, хронический стресс или курение), наследственная компонента и этнические отличия в частоте встречаемости.

На рубеже XX и XXI веков в США, где население относительно этнически гетерогенно, на сто тысяч человек приходилось более трех тысяч случаев аутоиммунных болезней. У трети из них диагностировали болезнь Грейвса (более знакомую нам по учебникам биологии как Базедова болезнь или гипертиреоз). Патогенным агентом в этом случае является аутоантитело, которое взаимодействует с рецепторами на поверхности клеток щитовидной железы и приводит к избыточной продукции гормонов. Еще у трети обнаружили гипотиреоз в результате болезни Хашимото, упомянутой выше. «Тройку лидеров» замкнул ревматоидный артрит, при котором поражаются суставы и которым также страдает почти каждый сотый житель США (по России такой статистики пока нет).

Кроме этих трех, в список вошли такие болезни как диабет первого типа и витилиго (нарушение пигментации кожи), рассеянный склероз, системная красная волчанка и аутоиммунные поражения отдельных органов. Всего в настоящее время специалисты выделяют под сотню болезней, в основе которых лежит развитие иммунного ответа организма против себя.

Особняком от этого списка держится псориаз. Это воспалительное заболевание кожи известно как минимум с античных времен, хотя его следы находили и на египетских мумиях возрастом несколько тысяч лет. Название, которое дословно можно перевести с греческого как «чесотка», по-видимому, придумал известный античный врач Гален в I-II веках нашей эры. Долгое время характерные псориатические бляшки считали симптомом проказы, однако классификация кожных болезней, проведенная врачами уже упомянутого парижского госпиталя Сент-Луис, позволила выделить его в отдельное заболевание. С развитием в шестидесятых годах XX века области медицины, занимающейся аутоиммунными заболеваниями, в эту группу болезней включили и псориаз.

В конце XX века, с накоплением знаний о механизмах работы иммунитета, исследователи выделили еще одну группу заболеваний — аутовоспалительных. В отличие от аутоиммунных, в этом случае у пациента не удается обнаружить аутоантитела или аутореактивные лимфоциты в значительном количестве. Однако с развитием заболевания также связан иммунитет, но не приобретенный, а врожденный, в котором задействованы другие типы клеток (к примеру, натуральные киллеры и макрофаги).

Псориаз — неоднородное заболевание, разделяемое на несколько типов. Им страдают один-два процента населения. В 90 процентах случаев больные имеют дело с простым (бляшечным) псориазом, внешние проявления которого обусловлены избыточным размножением клеток эпителия кожи (кератиноцитов) и инфильтрацией в эти области иммунных клеток. Предполагается, что в этом случае болезнь в первую очередь ассоциирована с активацией приобретенного иммунитета и появлением аутореактивных лимфоцитов. Однако наиболее тяжелая форма псориаза, связанная с появлением на коже волдырей (пустулезный псориаз) представляет собой скорее аутовоспалительное заболевание.

Под знаменем воспаления

Аутовоспалительные заболевания характеризуются повторяющимися эпизодами острого воспаления в организме больного, обусловленного преимущественно активацией клеток врожденного иммунитета. За пару десятков лет существования термина к этой группе успели отнести несколько относительно редких наследственных синдромов, типа семейной средиземноморской лихорадки.

Однако в последние годы аутовоспалительную компоненту начали выделять у некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона и уже упомянутый псориаз. Наверняка этот список будет пополняться, так как симптомом многих аутоиммунных заболеваний является воспаление, например, как в случае ревматоидного артрита, а между клетками врожденного и адаптивного иммунитета происходит постоянное взаимодействие.

«Общение» между лимфоцитами обеспечивается за счет сигнальных каскадов, в которые входят про- и противовоспалительные молекулы (цитокины). Предполагается, что длительная избыточная активация иммунных клеток приводит к сверхэкспрессии центрального провоспалительного цитокина TNF-a (фактор некроза опухолей-а). Кроме него, увеличивается количество таких важных медиаторов воспаления как интерлейкины IL-1 и IL-6, интерферона-гамма.

В патогенезе псориаза важна также отдельная группа Т-лимфоцитов, продуцирующих сигнальную молекулу IL-17 (Th17-лимфоциты). Они стимулируют размножение кератиноцитов (клеток эпителия кожи), а медиаторы, выделяемые кератиноцитами, привлекают другие типы Т-клеток, в том числе цитотоксические. По-видимому, именно IL-17-зависимое воспаление в верхнем слое кожи приводит к характерной при псориазе клинической картине, а молекула интерлейкина 17А является ключевым провоспалительным фактором в развитии заболевания. Исследования показывают, что основными мишенями IL-17 становятся кератиноциты, клетки эндотелия сосудов и клетки врожденного иммунитета. Действие интерлейкина приводит к выработке кератиноцитами противомикробных пептидов и других медиаторов воспаления. Влияние молекулы на эндотелий сосудов заключается в развитии воспаления и увеличении свертываемости крови, что делает сердечно-сосудистые заболевания сопутствующими проявлениями тяжелых форм псориаза.

Исключительная роль IL-17 позволила разработать терапевтический подход, связанный с избирательным выключением этой молекулы у пациентов с псориазом и некоторыми другими воспалительными заболеваниями.

Центральная роль воспаления в патогенезе многих аутоиммунных заболеваний сделала противовоспалительные препараты терапией первой линии для облегчения их симптомов. Ацетилсалициловая кислота (аспирин), которая была впервые выделена из ивовой коры, была синтезирована в лаборатории еще в 1853 году, и почти сразу начала успешно применяться в лечении ревматических болезней. В сороковых годах XX века врачи обнаружили, что при остром ревматоидном артрите хорошо помогает кортизон (гормон коры надпочечников), после чего было изобретено большое количество синтетических глюкокортикоидов.

Как гормональные, так и нестероидные противовоспалительные средства подавляют воспаление за счет ингибирования синтеза медиаторов. В качестве терапии аутоиммунных болезней они оказывают симптоматический эффект, то есть облегчают состояние, но не устраняют причину заболевания (которая зачастую остается неизвестной). Кроме того, при их длительном применении могут развиться серьезные побочные эффекты. При нетяжелых формах заболевания противовоспалительных может быть достаточно для поддержания нормальной жизнедеятельности.Тем не менее, системные заболевания, особенно в тяжелой форме, требуют системной терапии, направленной на подавление развития ключевых процессов воспаления.

В последнее десятилетие на первый план вышла биологическая терапия аутоиммунных заболеваний, где в качестве терапевтического агента используются моноклональные антитела против цитокинов. Это сложные белковые молекулы, которые очень специфично связывают конкретную мишень в организме больного и таким образом инактивируют ее (так же, как и природные антитела в нашем организме). Производство моноклональных антител гораздо более трудоемко, чем производство обычных «химических» лекарств, представляющих собой небольшую молекулу. Они производятся живыми клетками, в которые предварительно вводят генно-инженерную конструкцию, кодирующую антитело.

К примеру, разработанный более 20 лет назад инфликсимаб представляет собой химерное антитело против TNF-a, которое связывается с фактором некроза опухолей и блокирует его действие. Изначально оно было получено в мышах, но часть молекулы (константная часть антитела) была заменена на последовательность человеческого иммуноглобулина, чтобы уменьшить иммуногенность самого препарата.

Инфликсимаб показал хорошие результаты в клинических испытаниях и 

для лечения болезни Крона, ревматоидного артрита и ряда других аутоиммунных воспалительных заболеваний, в том числе простого псориаза и псориатического артрита. Разработанный вслед за ним адалимумаб представляет собой уже полностью человеческое антитело. В настоящий момент на рынке

пять биологических препаратов против TNF-a.

Биологическая терапия против других медиаторов воспаления также есть на рынке: антитела против IL-1 и IL-6 одобрены для лечения ревматоидного артрита.

Описанный выше специфичный для псориаза механизм Th17-зависимого воспаления позволил разработать специфичные биологические агенты против компонентов этого каскада. Устекинумаб — человеческое моноклональное антитело, подавляющее IL12 и IL23-зависимую активацию Th17, одобрено для лечения псориаза. Секукинумаб связывает непосредственно интерлейкин IL17A, задействованный в патогенезе заболевания, также разработан для лечения псориаза и псориатического артрита.

По сравнению с НПВС и глюкокортикодами, биологические препараты обладают меньшей токсичностью, требуют относительно редкого введения (раз в две-четыре недели) и подходят для длительного использования.

Хотя аутоиммунные заболевания и не излечиваются полностью, адекватная терапия может уменьшить или совсем устранить проявления их симптомов.