Дофамин вызвал разные эффекты у мышей в начале и конце обучения

В начале и конце обучения дофамин системы вознаграждения воспринимали разные клетки прилежащего ядра. Сначала это делали D1R-клетки, которые положительно подкрепляли получение пищи. А вот на поздних стадиях обучения дофамин воздействовал на D2R-клетки и вызывал противоположный эффект, если мыши не получали вознаграждения. Биологам удалось показать такое разделение обязанностей через активность протеинкиназы А, которая способствует закреплению выгодных программ на уровне межнейронных связей в обоих типах клеток. Исследование опубликовано в журнале Nature.

Система вознаграждения способна «сравнивать» действия и их результаты и поощрять некоторые из них. Это могут быть как очевидно эволюционно полезные действия: получение калорийной пищи, секс или родительское поведение, так и не совсем понятные с точки зрения эволюции явления, как, например, прослушивание музыки. 

Сигналы поощрения передают нейроны системы вознаграждения, которые выделяют дофамин. Их отростки приходят в том числе и в прилежащее ядро, которое «запоминает» удачное поведение и не запоминает неудачное. Для этого в прилежащем ядре есть нейроны с двумя типами рецепторов: D1R и D2R. Взаимодействие дофамина с первым типом повышает активность фермента протеинкиназы А, который влияет на усиление контактов между нейронами и «запоминание», а взаимодействие со вторым — наоборот подавляет протеинкиназу А. При этом до сих пор было не до конца ясно — как эти два противоположных эффекта дофамина сочетаются. 

Исследователи из Медицинской школы Гарварда под руководством Сук Джун Ли (Suk Joon Lee) изучили связь выделения дофамина и активности протеинкиназы А в прилежащем ядре. Активность протеинкиназы измеряли при помощи специальной конструкции: ее встраивали в геном мыши, а ее белковый продукт испускал свечение в присутствии протеинкиназы. При помощи схожих флуоресцентных сигналов измеряли и уровень дофамина. 

Связь работы протеинкиназы и дофамина изучали во время обучения мышей: их помещали в специальные коробки, где животные обучались оставаться в нужной зоне в течение нескольких секунд, после чего загоралась лампочка и под ней появлялось вознаграждение в виде еды. Мыши научились ассоциировать световой сигнал с едой, о чем свидетельствовал возросший уровень дофамина при загорающейся лампочке. После 12 дней обучения эксперимент проводили со световым сигналом, после которого не появлялась еда — в этом случае уровень дофамина падал ниже среднего. 

Активность протеинкиназы А исследовали в обоих типах клеток: с D1R- и D2R-рецепторами, которые имеют противоположный ответ на дофамин. Оказалось, что эти клетки практически не были активны одновременно: в начале обучения были активны D1R, в которых повышался уровень протеинкиназы А в ответ на дофамин и, следовательно, программа поведения сохранялась (p < 0,05). А D2R были активны в конце обучения и вызывали снижение активности протеинкиназы А в ответ на дофамин из-за светового сигнала, когда за ним не следовала еда (p < 0,05). Изменение активности протеинкиназы действительно вызвана дофамином, а не другими факторами, потому что при инактивации обоих видов рецепторов активность не менялась. Эту связь также удалось подтвердить через искусственную активацию дофаминовых нейронов при помощи оптогенетики. 

Ученые также провели опыты по «отключению» протеинкиназы А в каждом из типов клеток и проверили, как это влияет на обучение. В D1R это вызвало затруднения на 1-3 днях этапах обучения: мыши стали медленнее реагировать на световой сигнал и чаще проваливали испытания, выходя из нужной зоны. А для D2R-клеток такой эффект наблюдался только на 4-7 дни. 

Так биологам удалось показать, что дофамин влияет на разные клетки прилежащего ядра на разных этапах обучения. Эти клетки имеют свои функции: D1R — положительного подкрепления награды, а D2R — отрицательного подкрепления поведения, после которого награды не было. 

Система вознаграждения способна подкреплять не только получение пищи, но и, например, общение. Недавно мы писали, что во время голодания и социальной изоляции у людей была активна одна и та же зона мозга. 

Анна Муравьева