Астроциты уличили в поедании синапсов взрослых мышей
Клетки нервной глии — астроциты — участвуют в поедании межнейронных контактов в гиппокампе взрослых мышей, говорится в исследовании, опубликованном в журнале Nature. Ученые также показали, что для этого астроциты используют рецептор MEGF10. При отключении его гена у мышей наблюдались нарушения в синаптической пластичности и формировании памяти.
Во взрослом мозге одни синапсы постоянно сменяют другие во время получения нового опыта или использования когнитивных функций. Особенно часто это происходит в гиппокампе — главной структуре формирования памяти. При этом механизм формирования новых синапсов в гиппокампе взрослого мозга вполне понятен науке, тогда как с удалением старых все не так просто.
Обновление связей между нейронами происходит не только во взрослом мозге, но и при его развитии. Показано, что в этом участвуют вспомогательные клетки мозга — нервная глия. Фагоцитировать синапсы развивающегося мозга могут микроглия и астроциты — известные поедатели клеток мозга. Последние поглощают синапсы при помощи рецепторов MEGF10 и MERTK, которые запускают фагоцитоз.
Исследователи из Корейского расширенного института науки и технологий под руководством Джун-Хук Ли (Joon-Hyuk Lee) и Джи-янг Кима (Ji-young Kim) предположили, что астроциты участвуют в поедании синапсов и во взрослом мозге для поддержания его пластичности. Для этого они использовали флуоресцентные белки, которые окрашивали клетки в зависимости от кислотности среды. Последовательности белков «вшили» в геномы нейронов, после чего красным окрашивалась кислая среда глиальных лизосом, ферменты которых переваривают съеденное. Белки синапсов окрасили голубым.
Так удалось показать, что в синапсах гиппокампа действительно есть лизосомы глии. При этом лизосом глии было больше в возбуждающих синапсах (p < 0,01), а среди самих поедателей оказалось больше астроцитов, чем микроглии (p < 0,01). Фагоцитарная активность астроцитов усиливалась при активации возбуждающих синапсов. Таким образом, главными поедателями синапсов в гиппокампе оказались астроциты, причем они предпочли разрушать активные возбуждающие синапсы.
Биологи решили проверить, участвует ли в процессе поедания синапсов рецептор MEGF10 и «выключили» его ген в астроцитах. После этого в возбуждающих синапсах действительно снизилось количество лизосом (p ≤ 0,003), а в тормозных — осталось тем же (p > 0,05). Это свидетельствует о том, что астроциты используют рецептор MEGF10 для избирательного разрушения возбуждающих синапсов. При этом у мышей с «выключенным» MEGF10 оставалось больше возбуждающих синапсов в гиппокампе, из-за чего выделение нейромедиаторов в них было снижено — видимо, чтобы компенсировать количество.
Исследователи также проверили, как у мышей без MEGF10 работают память и синаптическая пластичность. Они воздействовали на нейроны гиппокампа сильными стимулами, чтобы исследовать в них процесс долговременной потенциации — усиления активных синапсов. По сравнению с контролем, эти нейроны показали пониженную синаптическую пластичность. Мыши без MEGF10 также хуже проявили себя в тесте на память, где им нужно было вспомнить предъявленные ранее объекты.
Так исследователи показали, что астроциты способны фагоцитировать синапсы в гиппокампе взрослых мышей, используя рецептор MEGF10. Это открытие поможет в понимании процессов пластичности мозга при сохранении гомеостаза: в том числе и при запоминании.
Астроциты способны поедать не только синапсы, но и погибшие нейроны. Недавно мы писали, что вместе с микроглией они делят обязанности в этом процессе: микроглия поедает тело нейронов и близлежащие отростки, а астроциты — отдаленные отростки дендритного дерева.
Анна Муравьева
Причина оказалась в реакции на воспаление
Неврологи из Национального института здоровья США описали патогенез синдрома хронической усталости у пациентки, болевшей раком молочной железы и волчанкой. У нее обнаружили повышенную активность белка WASF3, мешающего сборке и скоординированной работе электрон-транспортной цепи митохондрий. Гиперактивация WASF3 возникла в ответ на системное воспаление, в результате снизилась эффективность тканевого дыхания, а вместе с ней и переносимость физической нагрузки. Наблюдение опубликовано в журнале Proceedings of the National academy of sciences. Центральное место в возникновении миалгического энцефаломиелита-синдрома хронической усталости занимает ответ организма на воспаление. Часто синдром связан с повышением уровня провоспалительных цитокинов, а проявления включают не только слабость и повышенную утомляемость, но и такие физические симптомы и молекулярные проявления, как снижение аэробных возможностей организма и изменение липидного обмена лимфоцитов. Патогенез синдрома пока не расшифрован до конца: лишь часть случаев синдрома хронической усталости удается объяснить последствием инфекций, а популяционно-генетические исследования плохо справляются с объяснением, почему у одних людей возникает синдром хронической усталости или похожий по проявлениям синдром поствирусной усталости, а у других — нет. Неврологи из Американского национального института здоровья под руководством Пола Хвана (Paul M. Hwang) обнаружили еще один механизм возникновения синдрома хронической усталости, обследуя пациентку с синдромом Ли-Фраумени. Это наследственное заболевание вызвано мутацией в антионкогене TP53 и проявляется злокачественными опухолями начиная с молодого возраста. У 38-летней женщины, перенесшей две опухоли молочной железы и болеющей системной красной волчанкой, с 16 лет регулярно возникали боли в мышцах ног после неинтенсивных физических нагрузок, а обследование у неврологов и ревматологов не позволило обнаружить причину симптомов. Пациентка была направлена в центр, занимающийся изучением митохондриальных заболеваний — ведь митохондриальные дисфункции часто сопровождаются мышечными симптомами, а белок p53 влияет напрямую на митохондрии. Ученые обнаружили, что у пациентки примерно в два раза снижена скорость восстановления мышечных запасов креатинфосфата и активность IV комплекса дыхательной цепи митохондрий. Причем снижены не только в сравнении со здоровыми людьми, но и в сравнении с родным братом пациентки, носителем той же мутации в TP53, не болевшим опухолями или аутоиммунными заболеваниями. В мышечных клетках у сестры было больше активной (фосфорилированной) формы белка p53, чем у брата, а причиной тому, как выяснили ученые, является повышенная активность белка WASF3. Функции этого внутриклеточного белка касаются ремоделирования цитоскелета и регуляции синтеза АТФ в митохондриях, но через цепочку посредников белок влияет и на активность p53. Ученые создали несколько линий мышей с гиперактивированным или выключенным WASF3 и выяснили, что WASF3 нарушает организацию III и IV комплексов электрон-транспортной цепи митохондрий на мембране и ускоряет деградацию IV (цитохром с-оксидазного) комплекса. Эффективность работы дыхательной цепи максимальна, когда два комплекса находятся в непосредственной близости друг от друга в соотношении 2:1, а нарушение пропорции снижает КПД клеточного дыхания. Мыши с несколькими копиями WASF3 показывали более низкие результаты в беговых упражнениях. У пациентки же повышение активности WASF3 было связано с посттрансляционными модификациями белка, но не имело геномной подоплеки и не сопровождалось изменениями транскриптома клеток. Нарушения энергетического обмена в клетках иммунной и нервной системы при синдроме хронической усталости были известны и раньше, но находка американских врачей подчеркивает, что данные отдельно геномики или протеомики не всегда эффективны в расшифровки патогенеза болезней, в которых тесно переплетены геномные факторы и ответ на действие внешней среды. Изучению патогенеза синдрома хронической усталости во многом поспособствовал постковидный синдром, имеющий похожие звенья патогенеза и клиническую картину. Но мы рассказывали и о других факторах, ухудшающих работу мышц — в частности, о том, как прием антигистаминных препаратов снижает тренируемость.