Микроглия и астроциты разделили обязанности при поедании мертвых нейронов
Нейробиологи выяснили, что микроглия и астроциты разделяют обязанности при удалении остатков мертвых нейронов: первые утилизируют тело нейронов и близлежайшие отростки, а вторые — отдаленные ветви дендритного дерева. Для своевременной реакции на умирающий нейрон клеткам глии необходим рецептор Mertk — при его отсутствии астроциты не поляризуются, а микроглия позже мигрирует к гибнущей клетке. Если же из строя выбывает только микроглия, астроциты могут компенсировать ее функции и самостоятельно поглотить тело нервной клетки. У стареющих мышей удаление остатков мертвых нейронов происходит медленнее, но причины этого пока не ясны. Статья опубликована в журнале Science Advances.
Программируемая клеточная гибель, или апоптоз, играет важную роль в поддержании гомеостаза, в том числе в нервной системе. Гибель нейронов в мозге регулирует количество клеток и соотношение их типов, а кроме того происходит при патологиях. Остатки умерших клеток необходимо утилизировать, иначе может развиться воспалительный или аутоиммунный ответ.
Поеданием мертвых клеток занимаются фагоциты — в мозге млекопитающих это микроглия, а в некоторых случаях и астроциты. Однако неясно, как именно микроглия и астроциты реагируют на сигналы апоптотических нейронов и взаимодействуют между собой, ведь «поймать» умирающий нейрон и наблюдать за его утилизацией непросто.
Ученые из Йельской школы медицины под руководством Хайме Грутцендлера (Jaime Grutzendler) разработали метод, который позволил в режиме реального времени наблюдать за гибелью нейронов и работой фагоцитов. Апоптоз запускали в определенных клетках мозга мыши фотохимически — на нейроны светили лазерным лучом, и те погибали. Умирающие нейроны и глию, которая их разрушала, визуализировали с помощью двухфотонного микроскопа.
Через два-три часа после запуска апоптоза близлежащие астроциты и микроглия поляризовались в сторону гибнущего нейрона, но только микроглия мигрировала к нервной клетке и оплетала ее. В итоге только одна клетка микроглии поглощала тело нейрона и его близлежащие отростки. Отдаленные же ветви диффузного дендритного дерева удаляли астроциты.
Исследователи попробовали запустить смерть нейронов другим способом — ввели в мозг высокую дозу вируса или наблюдали за спонтанной гибелью нервных клеток во время постнатального развития — и увидели схожий процесс. И в этих случаях микроглия уничтожала тело нейрона, а астроциты — его дальние отростки. Значит, разные глиальные клетки одновременно убирают остатки нервных клеток, но у каждой своя специализация. Вероятно, астроциты отвечают за отростки нейронов потому, что они тесно переплетаются, а микроглии необходимо мигрировать в нужный участок. Кроме того, исследователи предположили, что астроциты и микроглия координируют свои действия и что существует механизм локального взаимодействия этих клеток.
Ученые исследовали роль двух рецепторов (Axl и Mertk), которые считаются вовлеченными в распознавание сигналов гибнущих клеток. Отсутствие первого рецептора не повлияло на скорость работы фагоцитов, а у мышей без гена Mertk скорость удаления остатков мертвых нейронов была снижена (p < 0,05), при чем отсрочено было начало движения микроглии к нервным клеткам, а не время их поглощения. Кроме того, у нокаутных по Mertk мышей не поляризовались астроциты, хотя если гена не было только в микроглии, астроциты, наоборот, быстро поляризовались.
Отсутствие Mertk в микроглии не повлияло на общую скорость удаления мертвых нейронов, значит, астроциты могут брать на себя фагоцитоз тела нервных клеток, если микроглия не справляется со своими функциями. Действительно, когда ученые избирательно уничтожили микроглию, астроциты окружали умирающие нейроны своими отростками и поглотили их, хотя и медленнее, чем это происходит в норме.
Наконец, за удалением мертвых нейронов пронаблюдали у старых мышей — ведь с возрастом многие нейроны отмирают, и необходимо вовремя утилизировать их. У мышей в возрасте 26-28 месяцев скорость апоптоза не отличалась от молодых животных, однако поглощение мертвых клеток занимало значительно больше времени (p < 0,01). Экспрессия Mertk с возрастом не изменилась, и причины замедленной работы фагоцитов в стареющем мозге остаются неясными.
При нейродегенеративных заболеваниях мироглия не успевает утилизировать все умирающие нейроны, и те начинают накапливаться, запускать воспаление и гибель новых нейронов. Зато при отсутствии гена Mertk нейродегенеративные заболевания развиваются медленнее — возможно, потому, что деградирующие нейроны остаются на своем месте дольше и продолжают частично выполнять свою работу.
Алиса Бахарева
Эффективнее всего себя показала композиция «We Will Rock You»
Швейцарские ученые внедрили механочувствительные рецепторы в клетки, способные высвобождать инсулин, и они стали реагировать на звуковые волны: ионные каналы впускали положительно заряженные ионы кальция, что заставляло содержащийся в них инсулин сливаться с мембраной и высвобождаться наружу. Эффективнее всего этот процесс происходил под песню «We Will Rock You» группы Queen: у мышей, которым вживили эти клетки, после прослушивания песни заметно снизился уровень глюкозы в крови. Эксперимент описан в журнале The Lancet Diabetes & Endocrinology. Слуховые косточки преобразуют акустические волны звука в механические колебания, которые активируют механочувствительные ионные каналы в волосковых клетках. Вход ионов в клетку приводит к деполяризации мембраны и созданию потенциала действия. Подобные механочувствительные ионные каналы распространены повсеместно у всех организмов, в том числе бактерий, что может быть использовано для генной терапии различных заболеваний: встраивание подобных рецепторов и их активация могли бы менять потенциал действия клетки и, как следствие, ее активность или даже функцию. Однако системная доставка низкомолекулярных триггерных соединений затруднена из-за их иммуногенных эффектов, а физические триггеры, такие как свет, ультразвук, магнитные поля, радиоволны, электричество и температура, не всегда удобны в практическом применении. Ученые из Швейцарской высшей технической школы Цюриха под руководством Мартина Фуссенеггера (Martin Fussenegger) создали стабильные трансгенные клональные линии клеток, способные высвобождать инсулин, которые конститутивно экспрессируют механочувствительные рецепторы Piezo1 млекопитающих или бактериальные механочувствительные рецепторы MscL. Уровень звука в 60 децибел при частоте 50 Герц, который находится в пределах безопасного диапазона для человеческого уха, эффективно активировал эти рецепторы, что приводило к индукции высвобождения инсулина. Визуализация MscL-положительных и MscL-отрицательных клеток показала значительно более высокие уровни внутриклеточного кальция в первой популяции клеток, что означает массовый вход кальция в клетку при активации механорецепторов. Затем ученые проверили влияние различных жанров музыкальных произведений на высвобождение инсулина. Выяснилось, что популярная музыка с низкими басами и саундтреки к фильмам вызывали максимальное выделение инсулина, в то время как реакция на классическую музыку и гитарную музыку была более разнообразной и зависела от композиции. Песня «We Will Rock You» группы Queen высвобождала почти 70 процентов инсулина в течение пяти минут. В эксперименте на мышах с диабетом и трансгенными клетками эта песня приводила к выработке достаточного количества инсулина, чтобы быстро снизить колебания гликемии во время тестов на толерантность к глюкозе. На втором месте по эффективности оказался саундтрек к фильму «Мстители». Клетки активировались только в том случае, если звуковые волны непосредственно воздействовали на кожу над местом имплантации не менее 15 минут Речь, наушники, низколетящие самолеты, газонокосилки, пожарные машины и гудки не приводили к нежелательной секреции инсулина при восприятии с разных расстояний и направлений. Таким образом, эти клетки защищены от незапланированного выброса инсулина. Ученые считают, что эту разработку можно рассматривать как потенциально реальную замену уколам инсулина для людей с диабетом. Ранее мы рассказывали, что введение инсулина в нос помогло людям с деменцией улучшить их когнитивную функцию.