Изменения мозга космонавтов объяснили нейропластичностью
У космонавтов, которые провели в условиях микрогравитации на Международной космической станции (МКС) около полугода, объем белого и серого вещества мозга и форма некоторых его участков меняются благодаря нейропластичности и перераспределению спинномозговой жидкости, а не из-за нейродегенерации. При этом через семь месяцев после возвращения на Землю большинство изменений, вызванных пребыванием в космосе, уже не заметны, то есть мозг переходит в изначальное состояние. Научная статья об этом опубликована в Science Advances.
У людей, которые несколько месяцев провели в условиях пониженной гравитации, меняются объем и структура различных участков мозга. В исследованиях астронавтов и космонавтов с МКС уже было показано, что мозг при состоянии, близком к невесомости, смещается в черепе вверх, объем серого вещества в коре лобных и височных долей снижается, как и объем белого вещества. Также происходит перераспределение спинномозговой жидкости: ее становится больше в желудочках мозга, а в подпаутинном пространстве она скапливается у основания мозга и выше присутствует в сравнительно небольших количествах. Принято считать, что это служит одной из причин структурных изменений нервной ткани при микрогравитации.
Также есть предположение, что объем белого и серого вещества снижается из-за нейродегенерации — отмирания части нервных клеток. В таком случае изменения в строении мозга космонавтов, скорее всего, будут перманентными или по крайней мере долгосрочными: если образование новых нейронов у взрослых людей и идет, то полностью покрыть потери клеток в данном случае оно вряд ли сможет. Однако исследований, в которых за изменением структуры мозга побывавших в космосе следили хотя бы несколько месяцев после возвращения на Землю, практически нет. Немногочисленные работы по этой теме показывают, что гипофиз космонавтов меняется надолго, но о других частях головного мозга информации меньше.
Исследователи из Австралии, Бельгии, Германии и России во главе с Беном Йёриссеном (Ben Jeurissen) из Антверпенского университета исследовали структуру мозга 11 российских космонавтов (все мужчины), которые провели на МКС в среднем 171 день подряд. Ученые трижды провели каждому из них диффузионную МРТ мозга: до полета в космос (точное число дней до старта не указано), а 8 космонавтам из 11 — также в среднем через 9 и 239 дней после возвращения на Землю. Авторов интересовали изменения объема белого и серого вещества в разных областях мозга, а также распределение спинномозговой жидкости. Также до и после полета тестировали остроту зрения космонавтов, так как она часто снижается из-за долгого нахождения в условиях микрогравитации.
В целом результаты исследования подтверждают данные предыдущих работ. После долгосрочного нахождения в космосе объем серого вещества в ряде его областей — около боковой борозды, отделяющей височную долю от лобной и теменной, и в стенках желудочков мозга — уменьшилось, а сами желудочки расширились, в них стало больше спинномозговой жидкости (то же отмечали и в более ранних статьях). Однако общий объем серого вещества не снизился, а через семь месяцев после возвращения на Землю оно перераспределилось по головному мозгу практически так же, как и до полета в космос. Авторы сделали вывод, что временное изменение положения серого вещества в указанных участках мозга было связано в первую очередь с «поведением» спинномозговой жидкости, а заметной нейродегенерации в данном случае не наблюдалось.
После долгосрочного пребывания на МКС объем белого вещества вырос в тех областях, которые отвечают за контроль движений (мозжечок, базальные ядра и прецентральная извилина) и ощущение положения различных частей тела друг относительно друга (постцентральная извилина). Это, вероятнее всего, не последствие микрогравитации как таковой, а проявление пластичности мозга, адаптация органа к работе тела в новых условиях. Сила земного притяжения оказывает существенное влияние на движения человека, а когда она почти перестает действовать, управление движениями и телесные ощущения не могут не измениться.
В одном пункте новые данные противоречат старым. В предыдущих работах получалось, что сильнее всего после полета ухудшается зрение у тех космонавтов, чьи мозговые желудочки минимально расширились, а в новом исследовании — у тех, у кого объем желудочков мозга вырос сильнее по сравнению с остальными. Такие расхождения, отмечают авторы, могут быть связаны с тем, насколько испытуемые изначально устойчивы к развитию нейроокулярного синдрома, один из симптомов которого — снижение остроты зрения. Интересно, что у российских космонавтов этот синдром пока не отмечали: вероятно, из-за различий в программах послеполетной реабилитации. В любом случае, для точных выводов требуются дополнительные исследования.
На Международной космической станции, да и в космосе в принципе, от земной отличается не только гравитация, но и уровень ионизирующего излучения. Теоретически «повышенная радиация» увеличивает риск рака и сердечно-сосудистых заболеваний, но на практике в исследовании состояния здоровья 301 астронавта и 117 космонавтов заметной связи повышенных доз радиации и онкологических, а также сердечно-сосудистых патологий не выявили.
Светлана Ястребова
Исследование провели на личинках дрозофил
Японские исследователи в экспериментах с дрозофилами установили механизм влияния на нейропластичность фермента убиквитинлигазы, функции которого нарушены при синдроме Ангельмана. Как выяснилось, этот фермент в пресинаптических окончаниях аксонов отвечает за деградацию рецепторов к костному морфогенетическому белку, за счет чего устраняются ненужные синапсы в процессе развития нервной ткани. Отчет о работе опубликован в журнале Science. Синдром Ангельмана представляет собой нарушение развития, которое проявляется умственной отсталостью, двигательными нарушениями, эпилепсией, отсутствием речи и характерной внешностью. Его причиной служат врожденные дефекты фермента убиквитинлигазы Е3А (Ube3a), который присоединяет к белкам убиквитин, влияющий на их судьбу в клетке, в том числе деградацию. При синдроме Ангельмана сниженная активность Ube3a нарушает синаптическую пластичность в процессе нейроразвития, в частности элиминацию ненужных синапсов. Повышенная активность этого фермента, напротив, приводит к неустойчивости сформировавшихся синапсов и, как следствие, к расстройствам аутического спектра. Исследования постсинаптических функций Ube3a показали, что он играет роль в нейропластичности, в частности формировании дендритных шипиков. При этом, по данным иммунохимических и электронно-микроскопических исследований, в коре мозга мыши и человека этот фермент экспрессируется преимущественно пресинаптически. Учитывая высокую эволюционную консервативность Ube3a, сотрудники Токийского университета под руководством Кадзуо Эмото (Kazuo Emoto) использовали для изучения его пресинаптических функций сенсорные нейроны IV класса по ветвлению дендритов (C4da) личинок плодовой мухи дрозофилы. Число дендритов этих нейронов резко сокращается (происходит их прунинг) в первые 24 часа после образования куколки, а на последних стадиях ее развития дендриты разветвляются вновь уже по взрослому типу. Используя флуоресцентные метки различных биомаркеров нейронов, исследователи показали, что в ходе этого процесса ремоделированию подвергаются не только дендриты, но и пресинаптические окончания аксонов. Попеременно отключая разные компоненты участвующих в этих процессах молекулярных комплексов, ученые убедились, что для элиминации синапсов под действием сигнального пути гормонов линьки экдизонов необходима только Ube3a, но не куллин-1 E3-лигаза, участвующая в прунинге дендритов. Дальнейшие эксперименты с применением флуоресцентных меток и РНК-интерференции показали, что Ube3a активно транспортируется из тела нейрона в аксон двигательным белком кинезином со средней скоростью 483,8 нанометра в секунду. Создав мутантов с дефектами в различных участках Ube3a, авторы работы выяснили, что связанные с синдромом Ангельмана мутации D313V, V216G и I213T в среднем домене фермента, содержащем тандемные полярные остатки (TPRs), препятствуют его связи с кинезином и транспорту из тела нейрона в аксон. Как следствие, нарушается элиминация ненужных синапсов. Изменения в N-концевом цинк-связывающем домене AZUL и C-концевом HECT влияли на эти процессы в значительно меньшей степени. Ube3a принимает участие в убиквитинировании многих клеточных белков. Чтобы выяснить, какой из них опосредует элиминацию синапсов, авторы работы вызывали в нейронах избыточную экспрессию разных белков-мишеней Ube3a с целью насытить этот фермент и таким образом заблокировать его действие. Оказалось, что выраженные дефекты элиминации синапсов возникают при избыточной экспрессии тиквеина (Tkv) — пресинаптического рецептора к костному морфогенетическому белку (ВМР); прунинг дендритов при этом не затрагивается. Исследование нормальной экспрессии Tkv с помощью флуоресцентных меток показало, что ее уровень значительно снижается через восемь часов после начала формирования куколки. У мутантов, лишенных Ube3a, этого не происходило. Выключение гена tkv или другого компонента сигнального пути BMP — mad — восстанавливало элиминацию синапсов у таких мутантов, то есть за нее отвечает именно этот сигнальный путь. Это подтвердили, восстановив элиминацию синапсов у мутантов без Ube3a антагонистом BMP LDN193189, а также экспрессией белков Glued-DN или Dad, которые подавляют сигнальную активность Mad. Искусственное повышение пресинаптической экспрессии Ube3a в нейронах C4da вызывало массированную преждевременную элиминацию сформировавшихся синапсов и общее уменьшение синаптической передачи у личинок третьего возраста. Это происходило из-за чрезмерного подавления сигнального пути BMP. Таким образом, дефекты убиквитинлигазы Ube3a, лежащие в основе синдрома Ангельмана, приводят к избыточной активности сигнального пути BMP, вследствие чего не происходит устранение ненужных синапсов в процессе развития нервной системы. Этот сигнальный путь может послужить мишенью для разработки новых методов лечения этого синдрома, а возможно и расстройств аутического спектра, считают авторы работы. В 2020 году американские исследователи сообщили, что им удалось предотвратить развитие синдрома Ангельмана у мышей с мутацией материнской копии гена UBE3A. Для этого они с помощью системы CRISPR/Cas9 инактивировали длинную некодирующую РНК UBE3A-ATS, которая подавляет экспрессию отцовской копии UBE3A.