Вторая Х-хромосома смягчила болезнь Альцгеймера у мышей
Запустив болезнь Альцгеймера у мышей разного пола, ученые выяснили, почему женщины переносят ее в более мягкой форме. Оказалось, что мыши лучше выживают и сохраняют когнитивные способности, если в их клетках есть дополнительная X-хромосома. Этот эффект не зависел от физиологического пола и наличия Y-хромосом. Исследователи предполагают, что дело в гене Kdm6a, который расположен на X-хромосоме и у женщин работает в два раза активнее, чем у мужчин. Работа опубликована в журнале Science Translational Medicine.
Болезнью Альцгеймера страдают более 40 миллионов человек по всему миру. Как правило, это женщины, поскольку мужчины в среднем живут меньше и часто до своей болезни не доживают. Тем не менее, у мужчин болезнь Альцгеймера проходит тяжелее: масштабы нейродегенерации у них оказываются больше, а когнитивные нарушения — серьезнее. До сих пор непонятно, с чем это связано: возможно, дело в каких-то особенностях мужской физиологии, а может быть, у них просто чаще встречается ранняя и более тяжелая форма болезни.
Эмили Дэвис (Emily Davis) из Университета Калифорнии и ее коллеги предположили, что тяжесть болезни может зависеть от половых хромосом. Чтобы это проверить, они для начала сравнили смертность у самцов и самок мышей с гиперэкспрессией белка APP — это классическая модель болезни Альцгеймера у животных. Оказалось, что и у мышей риск умереть для самцов выше на 62 процента. Затем исследователи удалили у животных половые железы, чтобы имитировать возрастное снижение количества половых гормонов в крови (которое у людей происходит, а у мышей — нет). Но и это самцов не спасло, они продолжали умирать чаще (p < 0,05). Поэтому авторы работы заключили, что дело не в гормонах, а непосредственно в половых хромосомах.
Далее исследователи воспользовались моделью «четырех базовых генотипов»: линией мышей, у которых ген пола Sry перемещен на одну из X-хромосом. Таким образом, у них хромосомный пол не связан с наличием половых желез. В итоге получились четыре типа склонных к болезни Альцгеймера мышей: XX(F) и XY(F) с яичниками, а также XY(M) и XX(M) с семенниками. Мыши с Y-хромосомой в клетках выживали реже, чем те, кому достались две X-хромосомы. Кроме того, исследователи заметили, что взаимодействие между генетическим и физиологическим полом тоже играет роль: XY-самцы жили дольше, чем XY-самки. Похожие результаты ученые получили и для водного лабиринта Морриса: XY-мыши обучались находить спрятанную под водой платформу хуже, чем их XX-сородичи, а XY-мальчики справлялись лучше, чем XY-девочки.
Затем исследователи обратились к модели XY*-мышей, у которых половые хромосомы наследуются неравномерно. Если скрестить их с обычными XX-мышами, можно получить самок XX и ХО и самцов XY и XXY. Ученые сравнили, как животные этих четырех генотипов болеют Альцгеймером и заметили, что животные с одной X-хромосомой умирают быстрее, чем с двумя. Ту же тенденцию они обнаружили и в отношении когнитивных нарушений.
Авторы работы предположили, что дело здесь в дозе какого-то гена, расположенного на X-хромосоме. В клетках млекопитающих одна из двух X-хромосом обычно инактивирована, но некоторые гены остаются рабочими. Один из таких генов — Kdm6a: исследователи обратили на него внимание, поскольку мутации в нем связаны с когнитивными нарушениями у мышей. Они подтвердили, что в клетках XX-животных работают обе копии этого гена, а концентрация его продуктов выше, чем у тех, у кого X-хромосома одна. Этот эффект не зависел от физиологического пола и наличия Y-хромосомы в клетках.
Исследователи попробовали выключить работу Kdm6a в отдельно взятых нейронах XX-мышей — и обнаружили, что те стали чаще (p < 0,01) гибнуть под действием молекул бета-амилоида, который образуется при болезни Альцгеймера. Когда же в организм самцов мыши, наоборот, ввели дополнительную копию этого гена, они стали лучше обучаться (p < 0,001), несмотря на развивающуюся болезнь.
Таким образом, авторы работы обнаружили, что доза гена Kdm6a связана с тяжестью течения болезни Альцгеймера, и предположили, что именно он отвечает за повышенную устойчивость женщин к ее симптомам. Они подтвердили свои догадки, собрав статистику по 772 людям с мягкими когнитивными нарушениями, диагностированной болезнью Альцгеймера или здоровым людям. Оказалось, что среди них равномерно встречается вариант гена Kdm6a, который повышает его экспрессию в клетках. Однако у тех пациентов, кому он достался, когнитивные функции со временем снижались медленнее (p = 0,00005), чем у тех, кто унаследовал обычные копии гена. Таким образом, ученые обнаружили еще один фактор риска или устойчивости к болезни Альцгеймера, и, вероятно, его тоже можно будет использовать в генетических тестах, чтобы скорректировать прогноз и лечение.
Недавно мы писали о том, как самцы «захватывают» X-хромосому, заселяя ее своими генами. А о том, что происходит с Y-хромосомой и могут ли люди ее лишиться, читайте в нашем материале «Полураспад Адама».
Полина Лосева
Это облегчило симптомы поражения мышц и нервов
Выращивание дрозофил с дефектом первого комплекса дыхательной цепи в среде с комбинацией 5-аминолевулиновой кислоты, гидрохлорида и железа натрия цитрата (5-ALA-HCl + SFC) увеличивает выработку АТФ за счет повышения активности второго и четвертого дыхательных комплексов. Активность первого комплекса при этом не меняется. Кроме того, у дрозофил снижалось накопление лактата и пирувата, которое происходит при дефекте первого комплекса, что, по-видимому, облегчало симптомы поражения мышц и нервов. Исследование опубликовано в Human Molecular Genetics. В митохондриях происходит окислительное фосфорилирование — многоэтапный процесс, в ходе которого окисляются восстановительные эквиваленты — восстановленные никотинамидадениндинуклеотид (НАДН) и флавинадениндинуклеотид (ФАДН2), — и вырабатывается АТФ. Происходит последовательный перенос электронов по дыхательной цепи — группе дыхательных ферментов в мембране митохондрии. Всего в цепи участвует пять комплексов дыхательных ферментов. Нарушение переноса электронов по дыхательной цепи сопровождается снижением выработки АТФ и вызывает митохондриальные заболевания. Наиболее часто «ломается» первый комплекс — НАДН-КоQ-оксидоредуктаза, или НАДН-дегидрогеназа. Его дефицит поражает органы и ткани с высокими энергетическими потребностями, таких как мозг, сердце, печень и скелетные мышцы. Обычно это проявляется тяжелыми неврологическими синдромами: например, наследственная оптическая нейропатия Лебера, синдром MELAS или синдром MERRF. Хотя первый комплекс отвечает за поступление наибольшего количества электронов в дыхательную цепь, второй комплекс — ФАД-зависимые дегидрогеназы, — работая параллельно с первым, также отвечает за вход электронов в цепь, передавая их, как и первый комплекс на убихинон (коэнзим Q). Потенциально повышение активности второго комплекса могло бы нивелировать снижение активности первого. Поскольку второй, третий и четвертый дыхательные комплексы и цитохром с содержат гемовые структуры, команда ученых под руководством Канаэ Андо (Kanae Ando) из Токийского столичного университета решили проверить, насколько эффективно будет применение предшественника гема 5-аминолевулиновой кислоты для повышения активности этих комплексов и восстановления синтеза АТФ у дрозофил с дефектом первого комплекса. Сначала ученые отключили у дрозофил ген, гомологичный NDUFAF6 и ответственный за экспрессию одного из регуляторных белков первого комплекса. У таких дрозофил мышцы были тоньше, хрупче и иннервировались хуже, чем у насекомых без нокдауна гена. Кроме того, самцы с неработающим геном погибали намного быстрее самок, и у них развивались более грубые нарушения опорно-двигательного аппарата. Затем ученые проанализировали как нокдаун гена первого комплекса влияет на экспрессию и активность других комплексов. Выяснилось, что нокдаун увеличивает экспрессию генов третьего и пятого комплексов, и снижает — четвертого. При этом активность второго и четвертого комплекса значительно повышалась после нокдауна у самок дрозофил. Ученые не обнаружили нарушений в процессах утилизации активных форм кислорода, однако у дрозофил обоих полов без работающего гена первого комплекса накапливался лактат и пируват. Чтобы проверить влияние комплекса 5-аминолевулиновой кислоты, гидрохлорида и железа натрия цитрата (5-ALA-HCl + SFC) на митохондрии дрозофил с нокаутированным геном, их выращивали в среде, содержащей этот комплекс. Такое воздействие значительно повышало уровни АТФ у самцов и самок дрозофил, при этом количество копий митохондриальной ДНК не изменялось, то есть препарат не увеличивал количество митохондрий. Экспрессия и активность дефектного первого комплекса никак не изменились, а активность второго и четвертого комплексов выросли у самцов. В целом, повышенная экспрессия генов третьего комплекса и активность второго и четвертого комплексов смягчали дефектные фенотипы. Помимо этого 5-ALA-HCl + SFC снижало накопление лактата и пирувата у самцов и самок с нокдауном гена первого комплекса, что потенциально смягчает метаболические нарушения, вызванные дефицитом первого комплекса. У самцов и самок мух-дрозофил, которых лечили 5-ALA-HCl + SFC, наблюдалось меньше дефектов опорно-двигательного аппарата, а продолжительность их жизни значительно увеличилась. Ученые рассчитывают проверить эффект такого лечения на животных с более сложным строением, чтобы подтвердить универсальность такого подхода к лечению митохондриальных нарушений. Не всегда нужна мутация, чтобы нарушить работу дыхательной цепи. Недавно мы рассказывали про то, что большое количество натрия из потребляемой соли нарушает дыхательную цепь митохондрий в регуляторных Т-лимфоцитах. Это приводит к активации аутоиммунных процессов.