Слизевики и опухолевые клетки нашли выход из сложного лабиринта

Британские биологи построили модель, которая точно предсказывает маршрут путешествия клеток по лабиринту. Они предположили, что клетки создают вокруг себя градиент вещества-аттрактанта, что позволяет им быстрее двигаться вперед и направлять следующих за собой сородичей. Такой способ движения позволяет клеткам избегать очевидных тупиков, хотя в некоторых случаях они все же ошибаются. Предсказания модели удалось подтвердить на двух типах клеток: слизевиках и мышиной опухоли, а значит, обнаруженный механизм навигации может оказаться общим для любых подвижных клеток. Статья опубликована в журнале Science.

Множество клеток в животном организме способны путешествовать: это не только иммунные и опухолевые клетки, но также обитатели соединительных тканей и некоторые стволовые клетки, а еще представители разных тканей, которые расползаются по всему организму в ходе зародышевого развития. Считается, что в основе направленного движения лежит хемотаксис: рецепторы на мембране связываются с веществом-аттрактантом и посылают сигнал внутрь клетки, под действием которого цитоскелет перестраивается в необходимую сторону.

Однако для того, чтобы такой механизм сработал, нужно, чтобы клетка «почувствовала» разницу между концентрацией аттрактанта на своих концах, и чтобы эта разница держалась в определенных границах. Поэтому распознать градиент клеткам обычно удается только в пределах 0,5-1 миллиметра от источника. А значит, таким хемотаксисом невозможно объяснить перемещение клеток на длинные расстояния, вроде метастазирования опухолей или путешествия зародышевых клеток, которые находят свою дорогу к новому органу внутри эмбриона.

Группа исследователей под руководством Роберта Инсола (Robert Insall) из Университета Глазго обратила внимание на то, что клетки и сами могут создавать градиент аттрактанта — если расщепляют его на одном из концов. Ученые построили модель того, как эта способность будет влиять на передвижение клеток в среде, и проверили свои предположения на слизевике Dictyostelium discoideum — организме, который способен распадаться на отдельные ползающие клетки. Эксперимент подтвердил предсказания модели: в случае, когда клетки сами создавали себе градиент, они ползли к условной цели заметно активнее, чем когда градиент подсказывали им экспериментаторы.

С учетом этой способности клеток, а также диффузии аттрактанта в среде, они попробовали построить модель, которая предсказывала бы путь клеток по лабиринту в сторону цели — резервуара, полного аттрактанта. Согласно этой модели, если клетки сталкиваются с развилкой, они будут равномерно распределяться по двум дорогам. Это связано с истощением среды: как только в одной ветви лабиринта клеток станет больше, градиент там «размоется», и вторая ветвь станет более притягательной для новоприбывших. Этот же принцип, по подсчетам ученых, должен помочь клеткам избегать тупиков: в тупике количество клеток быстро растет, а концентрация аттрактанта резко падает, поскольку клетки его связывают и расщепляют. Так, ползущие следом клетки не зайдут в тупик. Из этого следует, что чем длиннее тупик, тем больше клеток забредут туда по ошибке. А также, чем дальше, тем меньше клеток будет ошибаться в пользу тупика, поскольку аттрактанта там будет оставаться все меньше.

Во всех случаях последующий эксперимент подтвердил расчеты исследователей. Клетки действительно ошибались чаще в начале пути и в длинных тупиках. Причем это работало только тогда, когда им давали возможность расщеплять аттрактант. Если же его модифицировали так, чтобы расщепить его было нельзя, клетки не продвигались по лабиринту.

Свой эксперимент ученые повторили на втором типе клеток: опухолевых клетках поджелудочной железы мыши. Они передвигались гораздо медленнее, чем клетки слизевика (двое суток против двух часов на один и тот же лабиринт), но следовали тем же правилам. Это может означать, что исследователям удалось смоделировать не поведение конкретного организма, а общие принципы клеточной навигации.

Затем ученые решили выяснить, как можно обмануть мигрирующие клетки. Из их модели следовало, что если тупик разветвляется, то он будет более привлекателен для клеток, поскольку в нем дольше не заканчивается аттрактант, и превратится в хемоаттракторный «мираж». Также они рассчитали, что миражи тем сильнее, чем короче к ним дорога (и у клеток есть меньше времени, чтобы «обдумать» свое решение), и чем она короче по сравнению с дорогой к настоящей цели.

В качестве окончательной проверки своих выводов исследователи построили пару из простого и сложного лабиринтов: в первом случае модель предсказывала, что клетки сделают верный выбор, во втором — что будут ошибаться (из-за большого числа ветвистых тупиков). И реальные клетки в очередной раз оправдали ожидания: в простых лабиринтах они двигались в основном по верному пути, оставив большие части лабиринта без внимания. В сложных же лабиринтах клетки тщательно исследовали все закоулки, то есть совершили все ошибки, на которые их спровоцировали экспериментаторы.

Таким образом, исследователям удалось предсказать выбор, который совершают клетки, когда передвигаются с помощью хемотаксиса. Выявленный механизм в данном случае отличается от тех, что обнаруживали ранее у других слизевиков: те двигались одновременно во всех возможных направлениях, а затем заполняли неокупившиеся ветви. 

Судя по тому, что новые принципы оказались общими для слизевиков и животных клеток (опухолевых), они могут отражать ключевые правила поведения для всех подвижных клеток вообще. Так или иначе, авторы работы отмечают, что важно обратить внимание не только на те эксперименты, где клетки двигались «логично», но и на те, где они совершали ошибки, поскольку именно с их помощью есть шанс объяснить необычное поведение движущихся клеток, например, иммунных или опухолевых, в организме человека.

Ранее ученые обнаружили у слизевиков способность перетерпеть присутствие неприятного вещества (кофеина) и сделать оптимальный выбор в игре. А астрономы предложили использовать поведение слизевиков для поиска нитей космической паутины.

Полина Лосева