Дефицит тестостерона помешал лейкоцитам справиться с меланомой
Американские ученые в результате экспериментов на мышах, склонных к развитию меланомы, обнаружили, что стерилизация самок не оказывает влияния на рост опухолей, а вот кастрация самцов повышает количество опухолевых очагов в несколько раз. Судя по всему, виноваты иммунные клетки нейтрофилы, а также тестостерон — по крайней мере, его инъекция этот эффект нейтрализует. Этот же механизм может объяснить, почему пожилые мужчины болеют меланомой чаще, чем женщины, а также может помочь придумать более эффективную терапию для рака простаты. Работа опубликована в журнале Nature Communications.
Одна из самых опасных опухолей человека — меланома — встречается в популяции неравномерно. Ее распространенность почти не отличается у мужчин и женщин до 50 лет, но после 50 мужчины начинают ей болеть почти в два раза чаще, чем женщины. Более того, пол является важным фактором для прогноза развития опухоли вне зависимости от прочих условий — размера, расположения на теле, степени снабжения сосудами и так далее. Однако до сих пор неясно, как именно пол может быть связан с развитием опухоли, которая не имеет прямого отношения к половым железам.
Дженет Маркмен (Janet Markman) и ее коллеги из Медицинского центра Седарс-Синай в Лос-Анджелесе предположили, что связующим звеном может оказаться активность иммунной системы. Известно, что ее во многих отношениях регулируют половые гормоны: например, эстрогены подавляют воспаление, а андрогены стимулируют заживление ран. Вероятно, и противоопухолевая активность иммунитета тоже регулируется по-разному у мужчин и женщин.
Чтобы это проверить, исследователи использовали нокаутных мышей, у которых выключены некоторые гены контроля за делением клеток — те самые, в которых часто возникают мутации у людей с меланомой. У таких животных чаще, чем у обычных, развиваются опухоли. Ученые подсчитали, что в легких нокаутных самок меланома возникает почти в пять раз реже, чем у самцов.
Затем ученые провели на самцах и самках два типа операций: контрольную (без повреждений внутренних органов) и удаление половых желез. Оказалось, что у самок мыши ни одна из операций не влияет существенно на частоту развития меланом. А вот у самцов эффект оказался заметным: после кастрации по сравнению с контрольной операцией количество меланом в легких выросло почти в шесть раз.
Исследователи ввели клетки меланомы в организм обычных и прооперированных мышей и сравнили силу иммунного ответа на опухоль. Они обнаружили, что внутри опухоли число нейтрофилов — одной из групп лейкоцитов, ответственных за врожденный иммунитет, — у самок и кастрированных самцов одинаково и в полтора-два раза ниже, чем у обычных самцов. Чтобы выяснить, действительно ли число нейтрофилов влияет на рост опухолей, ученые заблокировали их работу с помощью антитела. В итоге количество колоний опухолевых клеток в легких у самок не изменилось, а у самцов — выросло в два раза.
Таким образом, половые гормоны влияют на нейтрофилы, а те, в свою очередь, на борьбу с опухолью — но только у самцов. Чтобы выяснить, виноваты ли в этом сами нейтрофилы или гормональный фон, исследователи провели эксперимент с пересадкой костного мозга. Мышам сначала пересадили костный мозг своего или чужого пола, а затем заразили их меланомой. Оказалось, что у некастрированных самцов нейтрофилов было больше, а опухолей меньше, чем у самок, вне зависимости от того, чей костный мозг они получили. Это значит, что на работу нейтрофилов влияет не их генетический пол, а гормональное окружение.
Когда исследователи ввели кастрированным мышам тестостерон, то эффект от операции удалось нейтрализовать: опухолей выросло не больше, чем у животных с нетронутыми семенниками. И наоборот: когда некастрированным самцам ввели блокатор рецепторов к тестостерону, то количество опухолей увеличилось вдвое.
Так авторы работы подтвердили, что потеря тестостерона может сказаться на росте опухолей. Возможно, это объясняет, почему мужчины после 50 умирают от меланомы чаще, чем женщины. Кроме того, это может помочь понять, что происходит в организме пациентов с раком простаты. Им часто назначают андрогенную депривацию (препараты, которые блокируют выделение или действие мужских половых гормонов на клетки), чтобы гормоны не стимулировали рост опухоли. Но в то же время дефицит половых гормонов, вероятно, снижает активность иммунных клеток. И несмотря на то, что еще неясно, как именно нейтрофилы участвуют в борьбе с опухолью, можно предположить, что пациенты с раком простаты будут лучше выживать, если депривационную терапию совместить с иммунотерапией.
Ранее ученые выяснили, что тестостерон заставляет мужчин покупать дорогие товары и мешает им критически оценивать ситуацию, а у женщин, наоборот, улучшает пространственное мышление. А о том, правда ли, что мужчины переносят болезни тяжелее женщин, читайте в нашем материале «Иммунное неравенство».
Причина оказалась в реакции на воспаление
Неврологи из Национального института здоровья США описали патогенез синдрома хронической усталости у пациентки, болевшей раком молочной железы и волчанкой. У нее обнаружили повышенную активность белка WASF3, мешающего сборке и скоординированной работе электрон-транспортной цепи митохондрий. Гиперактивация WASF3 возникла в ответ на системное воспаление, в результате снизилась эффективность тканевого дыхания, а вместе с ней и переносимость физической нагрузки. Наблюдение опубликовано в журнале Proceedings of the National academy of sciences. Центральное место в возникновении миалгического энцефаломиелита-синдрома хронической усталости занимает ответ организма на воспаление. Часто синдром связан с повышением уровня провоспалительных цитокинов, а проявления включают не только слабость и повышенную утомляемость, но и такие физические симптомы и молекулярные проявления, как снижение аэробных возможностей организма и изменение липидного обмена лимфоцитов. Патогенез синдрома пока не расшифрован до конца: лишь часть случаев синдрома хронической усталости удается объяснить последствием инфекций, а популяционно-генетические исследования плохо справляются с объяснением, почему у одних людей возникает синдром хронической усталости или похожий по проявлениям синдром поствирусной усталости, а у других — нет. Неврологи из Американского национального института здоровья под руководством Пола Хвана (Paul M. Hwang) обнаружили еще один механизм возникновения синдрома хронической усталости, обследуя пациентку с синдромом Ли-Фраумени. Это наследственное заболевание вызвано мутацией в антионкогене TP53 и проявляется злокачественными опухолями начиная с молодого возраста. У 38-летней женщины, перенесшей две опухоли молочной железы и болеющей системной красной волчанкой, с 16 лет регулярно возникали боли в мышцах ног после неинтенсивных физических нагрузок, а обследование у неврологов и ревматологов не позволило обнаружить причину симптомов. Пациентка была направлена в центр, занимающийся изучением митохондриальных заболеваний — ведь митохондриальные дисфункции часто сопровождаются мышечными симптомами, а белок p53 влияет напрямую на митохондрии. Ученые обнаружили, что у пациентки примерно в два раза снижена скорость восстановления мышечных запасов креатинфосфата и активность IV комплекса дыхательной цепи митохондрий. Причем снижены не только в сравнении со здоровыми людьми, но и в сравнении с родным братом пациентки, носителем той же мутации в TP53, не болевшим опухолями или аутоиммунными заболеваниями. В мышечных клетках у сестры было больше активной (фосфорилированной) формы белка p53, чем у брата, а причиной тому, как выяснили ученые, является повышенная активность белка WASF3. Функции этого внутриклеточного белка касаются ремоделирования цитоскелета и регуляции синтеза АТФ в митохондриях, но через цепочку посредников белок влияет и на активность p53. Ученые создали несколько линий мышей с гиперактивированным или выключенным WASF3 и выяснили, что WASF3 нарушает организацию III и IV комплексов электрон-транспортной цепи митохондрий на мембране и ускоряет деградацию IV (цитохром с-оксидазного) комплекса. Эффективность работы дыхательной цепи максимальна, когда два комплекса находятся в непосредственной близости друг от друга в соотношении 2:1, а нарушение пропорции снижает КПД клеточного дыхания. Мыши с несколькими копиями WASF3 показывали более низкие результаты в беговых упражнениях. У пациентки же повышение активности WASF3 было связано с посттрансляционными модификациями белка, но не имело геномной подоплеки и не сопровождалось изменениями транскриптома клеток. Нарушения энергетического обмена в клетках иммунной и нервной системы при синдроме хронической усталости были известны и раньше, но находка американских врачей подчеркивает, что данные отдельно геномики или протеомики не всегда эффективны в расшифровки патогенеза болезней, в которых тесно переплетены геномные факторы и ответ на действие внешней среды. Изучению патогенеза синдрома хронической усталости во многом поспособствовал постковидный синдром, имеющий похожие звенья патогенеза и клиническую картину. Но мы рассказывали и о других факторах, ухудшающих работу мышц — в частности, о том, как прием антигистаминных препаратов снижает тренируемость.