Тактика раковых клеток помогла прижиться пересаженным конечностям

Ученым удалось обмануть иммунную систему крыс и успешно пересадить им конечности от гистонесовместимого донора, используя тактику раковых клеток. Опухоли выделяют хемокин CCL22 — это вещество привлекает регуляторные T-лимфоциты, которые блокируют иммунную реакцию. Чтобы имитировать этот механизм, животным после трансплантации вживили полимерные микрочастицы, которые небольшими дозами выделяли CCL22. В итоге конечности прижились и успешно функционировали более 200 дней. Статья опубликована в журнале Science Advances. 

Васкуляризованная композитная аллотрансплантация — относительно новый вид пересадки органов, в частности конечностей или лица, от одного человека другому. Главная проблема любых видов пересадок — риск отторжения, когда иммунная система реципиента сталкивается с чужеродными ей тканями донора. Поэтому люди с трансплантатами вынуждены всю жизнь принимать иммуносупрессоры, у которых есть множество серьезных побочных эффектов.

Существует альтернативный подход, который позволяет не принимать иммуносупрессоры: можно, например, задействовать механизмы, которые сам организм использует для настройки своей иммунной системы. Основную роль в контроле иммунного ответа играют регуляторные T-лимфоциты, или T-супрессоры. «Вербовать» T-клетки могут опухоли, чтобы обмануть иммунитет, который может их разрушить. Опухолевые клетки выделяют хемокин CCL22, который соединяется с рецепторами CCR4 T-супрессоров и блокирует иммунный ответ.

Для того, чтобы имитировать опухолевую клетку и её тактику привлечения регуляторных T-лифмоцитов, ученые создали синтетическую микрочастицу, которая выделяет CCL22 и поддерживает его градиент в тканях организма. Частицы, которые вживляли крысам, действительно привлекали T-супрессоры и устраняли воспаления в моделях пародонтита и cухого кератоконъюнктивита.

Джеймс Фишер (James Fisher) из Питтсбургского университета и его коллеги использовали микрочастицы, которые выделяют CCL22, для контроля иммунной реакции организма крысы на аллотрансплантат передней конечности. Микрочастицы были сделаны из биосовместимого и биоразлагаемого полимера. Благодаря пористой структуре они выделяли хемокин постепенно (в течение 40 дней) и небольшими дозами (в нанограммах).

Микрочастицы внедряли подкожно в пересаженную конечность сразу после операции и еще раз спустя три недели. В течение первых трех недель после пересадки животным также вводили иммуносупрессоры по стандартному протоколу, чтобы быть уверенными, что трансплантат успешно прижился, затем отменяли их.

Состояние трансплантата оценивали визуально в течение 200 дней, для гистохимических исследований делали биопсию мышц и кожи. Затем трем животным пересаживали по три кусочка кожи от разных доноров: иммуносовместимого, того же, от кого пересадили конечность и третьего — несовместимого. Никакой дополнительной терапии эти крысы не получали. Так ученые оценивали, насколько выработанная иммунотолерантность была специфична для конкретного донора.

Конечность успешно прижилась у животных, которым вводили микрочастицы, и функционировала в течение 200 дней наблюдений. Организм контрольных животных отторг трансплантат в течении двух-трех недель после отмены иммуносупрессоров. Однократное введение CCL22 также не помогло конечности прижиться.

В мышцах и коже конечностей с микрочастицами наблюдали минимальную клеточную инфильтрацию и нарушение тканей — как у нормальных животных. Процент T-супрессоров среди всех T-клеток был значительно выше у особей, которые получали новую терапию, а количество медиаторов воспаления было снижено. Более того, регуляторные T-клетки, на которые воздействовали хемокины из микрочастиц, эффективнее подавляли иммунную реакцию, чем у животных, которым не делали операцию.

Кожа, которую пересадили крысам с прижившимися конечностями от того же донора, не была отторгнута, в отличие от кожи другой крысы — значит, выработанная иммунотолерантность специфична для конкретного донора.

Наконец, ученые выяснили на культуре человеческих клеток, что синтетический CCL22 привлекает T-супрессоры так же эффективно, как и рекомбинантный. Это, по мнению исследователей, будет важно при внедрении терапии в клиническую практику, так как синтезировать вещество проще, чем выделять его из живых организмов.

Это не первый случай, когда ученые используют регуляторные T-клетки в медицинских целях. С помощью них, например, удалось подавить фиброз у мышей.

Алиса Бахарева