Ученые нашли в кишечнике спусковой механизм аллергии на арахис
Американские исследователи выяснили, откуда берутся клетки, которые запускают аллергическую реакцию на арахис. Оказалось, что у аллергиков в кишечнике живут узнающие арахисовые белки В-лимфоциты (B-клетки), которые и вырабатывают IgE — иммуноглобулин, напрямую связанный с аллергией. Они появились из других местных В-клеток, которые переключились с производства безопасных классов антител на IgE. Вариабельные участки этих антител оказались похожи у разных пациентов, что говорит о том, что белки арахиса распознаются сходным образом. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Immunology.
Аллергия на еду может иметь разные причины, но в большинстве случаев она связана с некорректной выработкой антител IgE, которые в норме предназначены для борьбы с паразитами вроде гельминтов. В комплексе с антигенами — кусочками белков гельминтов или например арахиса — они активируют тучные клетки и те в ответ мгновенно выбрасывают наружу запасы про-воспалительных молекул. Это служит сигналом к началу иммунного ответа, который при тяжелой форме аллергии может привести и к анафилактическому шоку. В норме IgE крайне малочисленны, но в крови аллергиков количество этих антител часто — но не обязательно — в несколько раз выше. Возможно, концентрация этих антител повышена и в местах встречи аллергенов и антител, но проверить это не всегда просто из-за короткой жизни IgE-продуцирующих клеток и сложностей с забором образцов.
Рамона Хо (Ramona Hoh) из Стенфордского университета и ее коллеги предположили, что в случае аллергии на еду встреча антител, тучных клеток и антигенов должна происходить где-то в желудочно-кишечном тракте. Чтобы это проверить, они использовали образцы биопсии желудка и двенадцатиперстной кишки 19 пациентов, страдающих аллергией на арахис. Они выяснили, что в образцах этих тканей количество клеток, производящих IgE, у аллергиков выше, чем у людей, у которых аллергии нет.
В-клетки с «неправильными» антителами могут накапливаться в ткани двумя путями. Первый подразумевает постоянное пополнение их числа извне, а второй — трансформацию уже живущих в ткани клеток, так что они переходят с производства одних иммуноглобулинов на другие. Чтобы определить какой из этих путей виноват в аллергии на арахис, исследователи нашли ближайших родственников клеток, которые синтезируют IgE в кишечнике. По результатам иммуносеквенирования ими оказались их соседи, кишечные В-клетки, специализирующиеся на выработке антител IgA. Это говорит о том, что в выработке IgE виноваты в основном не «мигранты», а перепрофилировавшиеся местные В-клетки.
Авторы статьи не только проанализировали репертуары В-клеток отдельных людей, но и сравнили их между пациентами. Формирование вариабельных участков иммуноглобулинов происходит у каждого человека независимо. У каждого свой уникальный набор антител, но часть их может быть похожа из-за конвергенции. Оказалось, что это справедливо и для антител, ответственных за узнавание белка арахиса Ara h2: похожие последовательности ДНК обнаружились у разных людей, причем как у аллергиков, так и у здоровых. При этом у здоровых эти последовательности участвовали только в «сборке» других классов антител. То есть для возникновения аллергии оказалось недостаточно «узнавать» белок арахиса. Клеткам для этого нужно переключиться с производства неаллергенных классов антител на IgE.
Пока в качестве спасения от аллергии на арахис предлагается использовать метод, аналогичный тем, что используются при ингаляционных аллергиях (например на пыльцу). Суть заключается в том, что пациент принимает аллерген долгое время в очень низких дозах, и иммунная система к нему привыкает. Тем не менее, первые испытания показали, что даже крошечные количества арахисового белка провоцируют сильную аллергическую реакцию, и такое лечение подходит не всем. В качестве альтернативы другие исследователи возлагают надежды на ингибиторы антител к арахисовым белкам. В данном случае они должны связываться с IgE, но не приводить к активации тучных клеток.
Вера Мухина
Это произошло после формирования нейронной связи между клетками циркадных часов и Dh44-нейронами
Биологи определили момент, в который циркадные часы начинают управлять циклами сна и бодрствования у личинок плодовых мушек. Оказалось, это происходит в начале третьего дня развития под влиянием новой связи между нейронами циркадных часов и клетками Dh44, которые контролируют бодрствование личинок. Кроме того, после формирования этой связи у личинок появилась долгосрочная память. Исследование опубликовано в журнале Science Advances. Циркадные ритмы у многих видов формируются еще на самых ранних этапах развития. Так, например, у млекопитающих клетки супрахиазматического ядра детеныша синхронизируют свою ритмическую активность еще во время беременности. Однако многие матери новорожденных могут подтвердить, что дети в этом возрасте редко спят ночью и бодрствуют днем — в основном их сон равномерно распределен по суткам. Исследования подтверждают, что циклы сна и бодрствования у младенцев чаще всего появляются от трех до двенадцати месяцев. До сих пор не было понятно, почему, несмотря на работу клеток циркадных часов, циклы сна и бодрствования формируются довольно поздно и как этот процесс влияет на другие функции мозга — например, долговременную память. Исследователи из университета Пенсильвании под руководством Эми По (Amy R. Poe) изучили аналогичный процесс на дрозофилах. Биологи отследили момент, в который у личинок мушек появляются циклы сна и бодрствования — это произошло в начале третьего дня развития. Чтобы понять, что именно происходит с циркадными ритмами в этот момент, исследователи изучили активность нейронов мозга у личинок. Прежде всего они проверили нейроны, которые производят нейропептид Dh44, поскольку они расположены в области циркадных часов у взрослых мушек.Для этого они создали трансгенных насекомых, у которых эти клетки синтезировали теплочувствительный ионный канал. Таким образом, когда личинок помещали в теплую среду, в Dh44-нейронах начинался ионный ток и те активировались. Оказалось, что эти клетки действительно участвуют в регуляции циклов сна: после их активации личинки на второй стадии меньше спали в течение суток (p < 0,0001). Тогда исследователи решили изучить, как активность этих клеток меняется при переходе со второй стадии личинок на третью — в момент появления ритмов сна. Оказалось, активность Dh44 не отличается на первой и второй стадии, но снижается в начале третьей. Это согласовывалось и с повышенным количеством сна у личинок в этот день: активность нейронов снизилась и они перестали оказывать свое бодрящее действие на личинок. Биологи предположили, что в этот момент Dh44-нейроны связываются с клетками, которые задают общий циркадный ритм организму мушек. Для этого они отследили нейронные связи этого мозгового центра. И действительно, при переходе со второй стадии на третью Dh44-нейроны сформировали связь с одной из клеток часов — DN1a. Ученые также подтвердили, что активация DN1a действительно «включает» Dh44 и увеличивает длительность бодрствования у личинок. Тогда исследователи решили проверить, как появление связи циркадных ритмов с циклами сна и бодрствования влияет на другие процессы в мозге насекомых. Зная, что переход памяти из кратковременной в долговременную происходят во время сна, биологи протестировали оба типа памяти у животных. Для этого они использовали стандартный для таких задач тест — проверяли, как личинки запоминают отвратительные запахи. И на второй, и на третьей стадии личинки одинаково хорошо проходили тесты на кратковременную память, а вот долговременная память появилась лишь при переходе между ними. При этом активация Dh44-нейронов, которые снижали количество сна у личинок, нарушала процессы долговременной памяти. Так, биологи не только в подробностях описали, как клетки циркадного ритма начинают контролировать циклы сна и бодрствования, но и показали, что этот процесс очень важен для развития таких сложных когнитивных функций как долговременная память. Сон и память действительно тесно связаны — депривация сна способна даже стирать воспоминания. Недавно мы писали об исследовании, в котором такие воспоминания удалось восстановить у мышей.