Нехватка одного белка помешала старым мышам справиться с болезнью Паркинсона

Американские ученые нашли механизм, который позволяет молодым мышам победить болезнь Паркинсона на ранней стадии. Это фермент глюкоцереброзидаза, который опосредованно помогает иммунным клеткам расщеплять внеклеточные скопления белков. У молодых мышей его много, поэтому даже «заражение» болезнью Паркинсона проходит за несколько месяцев. А у старых мышей его мало, поэтому у них белковые комки оседают в мозге. Добавление этого фермента в организм может помочь справиться с болезнью Паркинсона — причем не только мышам, но и, вероятно, людям. Работа опубликована в журнале Nature Neuroscience.

Одна из главных примет болезни Паркинсона — накопление в нервной ткани мозга комков белка альфа-синуклеина. Когда их там обнаруживают в достаточном количестве, остановить болезнь уже невозможно. Но некоторое время назад ученые заметили, что задолго до постановки человеку диагноза, первые симптомы болезни появляются в кишечнике. Считается, что оттуда скопления альфа-синуклеина могут попасть в блуждающий нерв и по нему достигнуть головного мозга — у мышей на это уходит около месяца.

Группа исследователей под руководством Вивианы Градинару (Viviana Gradinaru) из Калифорнийского технологического университета решила подробно разобраться в том, что именно происходит в пораженном альфа-синуклеином кишечнике. Для этого они работали со взрослыми здоровыми мышами. Поскольку сами по себе эти животные не страдают болезнью Паркинсона, чтобы создать у них похожие симптомы, ученые ввели им предшественники белкового комка — нити, на которые потом могут налипать другие молекулы альфа-синуклеина — прямо в мышечную оболочку двенадцатиперстной кишки, где расположено множество отростков блуждающего нерва.

Через 3 месяца после инъекции ученые заметили у экспериментальной группы животных признаки дисфункции кишечника: вес экскрементов уменьшился на четверть, а время продвижения пищи по пищеварительному тракту, наоборот, в полтора раза возросло.

Затем исследователи подробнее изучили патологический процесс в стенке кишечника. Они обнаружили, что уже через неделю после инъекции в пораженной ткани развивается воспаление — по крайней мере, растет концентрация провоспалительного белка ИЛ-6. А вот скопления альфа-синуклеиновых агрегатов начали появляться позже. К 60-му дню они достигли пика, но к 120-му их не только не стало больше, но даже меньше, впрочем, незначительно. Поэтому авторы работы предположили, что в кишечнике животных запустился какой-то путь устранения белковых комков.

Тот же эффект исследователи заметили и в развитии других признаков болезни. У мышей, которым вводили альфа-синуклеин, на 60-й день начались проблемы с координацией (например, когда им предстояло спуститься по жердочке в свою клетку), однако к 120-му дню и они исчезли.

Поскольку одним из главных факторов риска для развития болезни Паркинсона считается возраст, ученые предположили, что результаты эксперимента окажутся другими для пожилых мышей. И действительно, у них в стенке кишечника образовывалось больше альфа-синуклеина, чем у молодых животных. И состояние пищеварения, и моторные навыки у них продолжили ухудшаться спустя 120 дней после инъекции. Кроме того, концентрация дофамина (нейромедиатора, который оказывается в дефиците при болезни Паркинсона) в полосатом теле головного мозга у пожилых животных за 4 месяца упала в три раза по сравнению с молодыми мышами.

Разные результаты для молодых и старых мышей исследователи связывают с активностью макрофагов — иммунных клеток, которые выполняют работу «мусорщиков» в ткани, разрушая скопления белков между клетками. Делают они это с помощью органелл лизосом, в работе которых, в частности, участвует фермент глюкоцереброзидаза. В кишечнике пожилых животных ученые обнаружили в два раза меньше этого фермента, чем у молодых. Судя по всему, его просто недостаточно, чтобы вовремя справиться с комками альфа-синуклеина.

Тогда исследователи предположили, что добавления глюкоцереброзидазы может оказаться достаточно, чтобы предотвратить развитие болезни Паркинсона. В качестве модели они взяли генетически модифицированных мышей, в клетках которых постоянно производится альфа-синуклеин, а затем накапливается в кишечнике даже сильнее, чем у старых животных после инъекции. Ученые ввели модифицированным мышам вирусный вектор с геном глюкоцереброзидазы и обнаружили, что у них частично, хоть и не полностью, восстанавливаются функции кишечника.

Авторы работы не исключают того, что генная терапия — введение гена глюкоцереброзидазы — может стать хорошим способом лечения болезни Паркинсона на ранних стадиях. А поскольку доставить ген в кишечник гораздо проще, чем в головной мозг, то этот вариант может оказаться более реалистичным, чем другие методы терапии, связанные непосредственно с нервной тканью головного мозга.

Ранее ученые заподозрили бактерии ротовой полости в том, что они вызывают болезнь Альцгеймера. А с помощью переноса человеческого бета-амилоида удалось заразить этой болезнью лабораторных мышей (подробнее о том, грозит ли это людям, читайте в нашем блоге «Слабоумие заразно?»). Кроме того, в некоторых экспериментах заразным оказался даже диабет.

Полина Лосева