Итальянцы нашли у пожилых людей аномальные структуры в теломерах
С возрастом у людей теломеры не только укорачиваются, но и приобретают разные аномалии, например, расщепляются или сливаются друг с другом, — к такому выводу пришли итальянские ученые, исследовав кровь 35 добровольцев. Количество теломерных аномалий не только растет с возрастом, но и лучше с ним коррелирует, чем общая длина теломер, и поэтому может служить более точным маркером биологического возраста. Работа опубликована в журнале The Journals of Gerontology: Series A.
Теломерная теория старения предполагает, что старение человека вызвано невозможностью его клеток размножаться. А она, в свою очередь, вызвана укорочением теломер — концевых участков ДНК. Система копирования ДНК устроена так, что с каждым делением теломеры становятся немного короче и, если их не восстанавливать (что умеют только стволовые клетки), со временем достигают критической длины, после которой деление тормозится.
В соответствии с этой теорией теломеры долгое время считались одним из маркеров биологического возраста: чем они длиннее — тем моложе организм. В том, что короткие теломеры — это неблагоприятный признак, никто не сомневается: он коррелирует с риском развития и смерти от разных возрастных болезней, в том числе сердечно-сосудистых и онкологических. Но сама по себе длина теломер плохо коррелирует с хронологическим возрастом человека.
В то же время с теломерами есть и еще одна проблема. Они не просто укорачиваются во время копирования, но еще и образуют вторичные структуры (то есть закручиваются неправильным способом). Кроме того, они сильнее других областей ДНК подвержены действию окислительного стресса. Все это приводит к тому, что теломеры часто ломаются, какой бы длины они ни были, и это тоже может закончиться остановкой деления.
Вирджиния Боккарди (Virginia Boccardi) из Университета Перуджи и ее коллеги предположили, что биологический возраст может быть удобнее измерять не абсолютной длиной теломер, а степенью их сохранности. Чтобы проверить это предположение, они собрали образцы крови у 35 доноров от 23 до 101 года, выделили из крови лейкоциты и культивировали их в течение двух дней.
Затем ученые окрасили делящиеся клетки маркером, который избирательно связывается с теломерной ДНК, и подсчитали число клеток с теломерными аномалиями. К ним относили расщепление теломер, потерю теломеры на одной из копий хромосом (которые образовались во время деления) и слияние теломер из двух копий хромосом. Оказалось, что количество таких структур достоверно (p < 0,001) увеличивается с возрастом. Правда, значимый рост наблюдается только с 20 до 60 лет: с 2,3 до 11,8 процентов хромосом несут в себе аномалии.
После этого исследователи подсчитали, как изменяется с возрастом количество каждой из аномалий в отдельности. Они обнаружили, что количество хрупких (расщепленных) теломер растет с 20 до 60 лет, а потом падает до 100 лет. А вот доля исчезнувших или слившихся теломер росла непрерывно во всех возрастных категориях. Авторы работы предположили, что эти аномалии было просто легче заметить на коротких теломерах, чем расщепление.
Наконец, исследователи измерили длину теломер у 18 испытуемых. Она, как и следовало ожидать, несущественно коррелировала с возрастом (p = 0,1252), зато коррелировала с количеством теломерных аномалий (p = 0,0082).
Поэтому авторы работы предложили использовать в дальнейшем более сложный маркер биологического возраста: процент теломерных аномалий, нормированный по общей длине теломер. Это, с одной стороны, позволит избежать искажений, которые могут быть связаны с тем, что при разной длине можно зафиксировать разное количество аномалий. С другой стороны, более сложный маркер будет отражать все связанные с теломерами проблемы, которые возникают в клетках — им мешает размножаться не только укорочение концов, но и их деформация.
Мы уже писали о том, что у животных скорость укорочения теломер лучше коррелирует с продолжительностью жизни, чем их абсолютная длина. Также мы рассказывали о том, что ученые вывели линию мышей со сверхдлинными теломерами, а американские стартапы начали рекламировать вторую генную терапию старения, которая, как и первая, тоже основана на удлинении теломер.
Полина Лосева
Он повышает синтез высокомолекулярной гиалуроновой кислоты
Американские и российские исследователи обнаружили, что трансгенные мыши с повышенной экспрессией гена синтазы гиалуроновой кислоты от голых землекопов меньше подвержены спонтанному и индуцированному раку, дольше живут и дольше сохраняют здоровье. Кроме того, у таких животных значительно снижен уровень воспаления в различных тканях. Отчет о работе опубликован в журнале Nature. Голые землекопы (Heterocephalus glaber) выделяются среди грызунов крайне высокой продолжительностью жизни (в неволе — более 40 лет). Кроме того, у них слабее работают рецепторы внутреннего уха и механизмы торможения в нервной системе, зато замедлено клеточное старение и короче иммунная память (из-за чего у них больше наивных лимфоцитов для реакции на новые инфекции). Одно из главных отличий голых землекопов от других млекопитающих состоит в том, что они практически не болеют раком. Как было показано ранее, это связано с высоким содержанием в их тканях высокомолекулярной гиалуроновой кислоты. Этот гликозаминогликан составляет основу внеклеточного матрикса, участвует в пролиферации и миграции клеток, а также влияет на прогрессирование опухолей, причем его свойства зависят от молекулярной массы — высокомолекулярный обладает защитными свойствами, низкомолекулярный — наоборот. Голые землекопы продуцируют гиалуроновую кислоту с крайне высокой молекулярной массой (более 6,1 мегадальтона), которая оказывает мощную цитопротекцию. Чтобы проверить, производит ли она схожий эффект у других видов животных, сотрудники Университета Рочестера, Гарвардской медицинской школы, Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Московского государственного университета под руководством Андрея Селуанова (Andrei Seluanov) и Веры Горбуновой (Vera Gorbunova) создали трансгенных мышей с управляемой повышенной экспрессией гена синтазы 2 гиалуроновой кислоты голого землекопа (nmrHas2). У самок и самцов таких животных наблюдалось повышенное содержание высокомолекулярной гиалуроновой кислоты в мышцах, сердце, почках и тонкой кишке; низкое — в печени и селезенке, утилизирующих ее. Тем не менее оно было ниже, чем у голых землекопов, что, вероятно, связано с более высокой активностью гиалуронидазы у мышей. Наблюдения в когортах из 80–90 животных показало, что экспрессирующие трансген nmrHas2 мыши умирают от спонтанного рака реже, чем обычные (57 против 70 процентов). Эта разница была еще заметнее у пожилых (старше 27 месяцев) животных — 49 против 83 процентов. В эксперименте по химической индукции кожного канцерогенеза нанесением 7,12-диметилбензантраценом (DMBA) и форбол-12-миристат-13-ацетатом (TPA) число папиллом на 21-й неделе от него у трансгенных мышей было почти вдвое меньше, чем у обычных. От пола животных подверженность раку не зависела. Масса тела животных из обеих групп в течение жизни не различалась. При этом экспрессирующие nmrHas2 мыши жили дольше, чем обычные — медианная продолжительность жизни у них была на 4,4 процента, а максимальная — на 12,2 процента больше. У животных женского пола сильнее различалась медианная продолжительность жизни (на девять процентов), а мужского — максимальная (на 16 процентов). Оценка эпигенетического возраста по паттернам метилирования ДНК в печени в возрасте 24 месяцев показала, что у трансгенных мышей он примерно на 0,2 года меньше хронологического. Животные из основной группы жили не только дольше жили, но и дольше оставались здоровыми. У них медленнее, чем в контрольной группе, возрастал интегральный индекс немощности (frailty index), который рассчитывается по 31 физиологическому показателю, и они в пожилом возрасте сохраняли подвижность и координацию движений в тесте на ротароде. Кроме того, у трансгенных самок замедлялось развитие остеопороза. Анализ транскриптомов различных органов и тканей экспрессирующих nmrHas2 пожилых мышей выявил особенности, присущие молодым животным, и пониженный уровень воспаления, связанного с возрастом. Молекулярные исследования показали, что высокомолекулярная гиалуроновая кислота производит противовоспалительные и иммунорегулирующие эффекты, а также предохраняет клетки от окислительного стресса. Кроме того, она стимулирует барьерную функцию кишечного эпителия, сохраняет стволовые клетки кишечника и поддерживает оптимальный состав кишечной микробиоты, что дополнительно способствует снижению возрастного воспаления. Таким образом, высокомолекулярная гиалуроновая кислота, произведенная трансгеном nmrHas2, продлила жизнь мышей и сохранила их здоровье в пожилом возрасте, подавляя возрастные воспалительные реакции. Это значит, что эволюционные адаптации долгоживущих животных, таких как голый землекоп, можно искусственно воспроизвести у других видов — возможно, и у человека — с пользой для их здоровья. Также полученные результаты указывают на потенциал клинического применения высокомолекулярной гиалуроновой кислоты для лечения возрастных воспалительных заболеваний кишечника и других органов, заключают авторы работы. В 2016 году исследователи из Великобритании, Германии и ЮАР выяснили, что низкая болевая чувствительность голых землекопов связана с мутацией гена одного из рецепторов воспринимающих боль нейронов. Годом позже американские, немецкие, британские и южноафриканские ученые показали, что эти животные могут долго обходиться без кислорода — в эксперименте они выжили 18 минут в атмосфере чистого азота, после чего восстановили аэробный метаболизм.