Лекарство от редкой опухоли спасло жизнь мальчику с врожденным дефектом иммунитета
Врачи впервые спасли жизнь мальчику с генетическим аутовоспалительным заболеванием. Для этого они применили лекарство от редкого рака крови, которое подавляет активность иммунных клеток. Сейчас мальчику уже больше трех лет, в то время как все его предшественники с такой же мутацией не доживали и до семи месяцев. Отчет опубликован в журнале The New England Journal of Medicine.
Интерфероны — это группа белков, которые клетки производят в ответ на вирусную инфекцию. Сами по себе интерфероны для вирусов безвредны, но запускают иммунную реакцию и воспаление, в результате которых вирусы гибнут. В то же время интерфероны могут и тормозить воспалительный процесс, чтобы он не продолжался слишком долго и не приводил к повреждению здоровых тканей.
За передачу «активирующего» сигнала от интерферонов отвечает фермент JAK (изначально это название расшифровывалось как just another kinase, «еще одна киназа», но потом фермент переименовали в Янус-киназу, Janus-kinase). А затормозить воспаление помогает белок USP18, который сам связывается с клеточным рецептором к интерферону и не дает JAK получить сигнал.
Мутации в гене USP18 приводят к развитию интерферонопатии — заболевания, при котором избыточный интерфероновый сигналлинг порождает бесконечное воспаление. Его нельзя считать аутоиммунной болезнью, так как иммунные клетки не заточены на борьбу с собственными клетками организма. Поэтому такое состояние называют аутовоспалением. Оно может развиться еще до появления ребенка на свет и обычно приводит к его смерти на поздних этапах беременности или в первые месяцы жизни.
Международная группа врачей под руководством Абдуллы Алангари (Abdullah Alangari) из Университета Короля Сауда описала случай мальчика с мутацией в USP18, которого им удалось сохранить в живых. Ребенок появился на свет в Саудовской Аравии, его родители были кузенами, и он унаследовал мутацию в обеих копиях гена. На 38-й неделе беременности в ходе УЗИ врачи заметили признаки патологии и назначили экстренное кесарево сечение.
Уже на 13-й день жизни у мальчика развились септический шок и полиорганная недостаточность. Причиной оказалась бактерия Bordetella pertussis в дыхательных путях и возникшее из-за нее воспаление. С инфекцией врачи справились быстро с помощью антибиотика и выписали пациента домой. Но уже на 45-й день он снова оказался в клинике — на этот раз с некрозом кожи в месте, где раньше находился венозный катетер, там поселилась Enterobacter cloacae. К этому времени у мальчика развилась гидроцефалия, в мозге появились кальцификаты, снова возникло состояние шока.
Тогда врачи предположили, что мальчика можно спасти с помощью уже известного лекарства. Это руксолитиниб — препарат, который разработали для борьбы с редкими онкологическими болезнями крови. Его действующее вещество блокирует JAK, то есть делает то, с чем не справляется мутантный белок USP18. Через две недели после того, как мальчику начали давать руксолитиниб, его состояние сильно улучшилось: исчезла гидроцефалия и затянулась рана на руке. Через месяц дозировку снизили, рассчитывая на ремиссию, но пациенту снова стало хуже — начались проблемы с дыханием. Поэтому ему назначили постоянную повышенную дозу препарата и выписали домой.
Этот случай может послужить примером того, как редко применяющееся лекарство может оказаться полезным при разных болезнях, в том числе генетических. На момент написания отчета медики наблюдали за мальчиком уже в течение трех лет, а он продолжал принимать руксолитиниб. Авторы работы отмечают, что, несмотря на небольшие задержки в развитии, их пациент продолжает нормально расти.
Ранее мы рассказывали историю девочки по имени Мила, которой повезло меньше: для ее редкого генетического заболевания нет лекарства, и врачам пришлось создать его с нуля.
Полина Лосева
Эти изменения сохранялись до 15-летнего возраста
Нидерландские ученые исследовали воздействие антидепрессантов во время беременности на развитие головного мозга детей и выяснили, что у детей, чьи матери принимали селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), было меньше серого вещества головного мозга, чем у детей, чьи матери этого не делали. Как сообщается в JAMA Psychiatry, наиболее сильно пострадал кортиколимбический контур, и эти изменения сохранялись до 15-летнего возраста. Считается, что от 7 до 20 процентов женщин испытывают симптомы депрессии и тревоги (в некоторых регионах доля таких женщин достигает 25 процентов). Какое-то количество этих женщин принимает антидепрессанты (в основном СИОЗС): например, в США около 10 процентов беременных женщин получают такое лечение, а в Северной Европе — 1-2 процента. Хотя назначение СИОЗС беременным женщинам считается безопасным, их воздействие уже связывали с негативными исходами, включая нарушения развития нервной системы у детей. Однако методологически сложно отделить влияние на такой исход депрессии матери или эффект от самих антидепрессантов. Серотонин влияет на когнитивные способности, внимание и эмоциональную регуляцию Исследования на животных показали, что серотонин также регулирует пролиферацию, дифференцировку и миграцию нейронов и синаптогенез. Исходя из этого можно предположить, что пренатальное воздействие СИОЗС на головной мозг плода может привести к его органическим нарушениям и, как следствие, нарушениям нервно-психического развития. Однако такая связь практически не изучалась на людях. Хеннинг Тимайер (Henning Tiemeier) с коллегами из Роттердамского университета Эразма исследовали 3198 пар мать-ребенок, которые они разделили на пять групп: использование СИОЗС во время беременности, использование СИОЗС только до беременности, симптомы депрессии во время беременности без применения СИОЗС, симптомы послеродовой депрессии и контрольная группа. Всем детям провели магнитно-резонансную томографию (МРТ) для визуализации головного мозга в возрасте от 7 до 15 лет. Средний возраст матерей составил 31,1 года. По сравнению с контрольной группой участницы, принимавшие СИОЗС во время беременности, имели более низкий доход семьи, потребляли меньше алкоголя, чаще курили табак и употребляли бензодиазепины. Участницы, которые страдали от депрессии во время беременности, были моложе и имели меньшее количество лет образования. Воздействие СИОЗС во время беременности матери было статистически связано с меньшим объемом серого вещества головного мозга у ребенка (р = 0,006) по сравнению с контрольной группой, особенно в кортиколимбической системе, и такой эффект наблюдался до 15-летнего возраста. Аналогичным образом, воздействие СИОЗС во время беременности ассоциировалось с уменьшением объема белого вещества головного мозга (p < 0,001) и миндалевидного тела (р < 0,001) в возрасте от 9 до 12 лет, но эти различия ослабевали с возрастом. Также пренатальное воздействие СИОЗС неизменно ассоциировалось с уменьшением объема лобной, поясной и височной коры больших полушарий. В частности, это коснулось верхней лобной коры, медиальной орбитофронтальной коры, парагиппокампальной извилины, ростральной передней поясной коры, задней поясной извилины и веретенообразной извилины. Не наблюдалось никакой связи между послеродовой депрессией или применением СИОЗС до беременности с первичными исходами для головного мозга. Депрессия во время беременности оказалась связана с более резким увеличением объема белого вещества головного мозга. Однако вторичный анализ показал, что она связана с уменьшением объема в ростральной передней поясной извилине (р = 0,006), а послеродовая депрессия — с уменьшением объема веретенообразной извилины (р = 0,002). В дальнейшем ученым предстоит выяснить, как все эти органические изменения головного мозга могут быть связаны с нарушением нервно-психического развития ребенка. Однако авторы отмечают, что врачам следует внимательнее отнестись к назначению СИОЗС во время беременности. Несмотря на то, что серотониновая теория депрессии терпит крах, СИОЗС все равно помогают при ней. О том, как это происходит, можно прочитать в нашем материале «Серотонин останьтесь».