Людей разделили на группы по типу старения
Американские ученые обнаружили в крови человека сотни веществ, концентрация которых может закономерно меняться с возрастом. Они выяснили, что выделить среди них однозначные маркеры биологического возраста сложно: всегда найдутся люди, которые не укладываются в общее правило. Зато оказалось, что все эти маркеры можно разделить на четыре группы: связанные с иммунитетом, обменом веществ, дисфункцией почек или печени. В результате всех участников исследования удалось разделить по типам старения: у каждого из них с возрастом менялись маркеры по меньшей мере одной из четырех групп. Работа опубликована в журнале Nature Medicine.
На роль маркера биологического возраста каждая исследовательская группа предлагает свою кандидатуру. Его пытались оценивать и по морщинам на коже, и по количеству отдельных веществ в крови, и по кишечной микробиоте, и по степени скрученности ДНК в клетках. Однако ни один до сих пор не оказался универсальным. Этому можно придумать три объяснения: либо его пока не нашли, либо возраст стоит оценивать по сумме нескольких параметров, либо универсального маркера вообще не существует, а каждый человек стареет по-своему.
Чтобы выяснить, можно ли проследить общую тенденцию старения по составу крови, группа исследователей из Стэнфордского университета под руководством Майкла Снайдера (Michael Snyder) работала с группой из 106 здоровых людей и людей с предиабетом в возрасте 29-75 лет. В течение четырех лет каждый из них сдавал анализы крови, а ученые искали в них биомаркеры, которые были бы связаны с персональными возрастными изменениями человека, особенностями того или иного возраста у разных людей и отличиями между здоровым обменом веществ и предиабетом.
Для начала ученые искали вещества, концентрация которых может позволить предсказать возраст человека. Они обнаружили 184 таких биологических маркера. Но когда они начали проверять, как их концентрации меняются с течением времени у каждого испытуемого в отдельности, то обнаружили, что общие для всех закономерности выполняются далеко не у всех людей. Как для этих 184 маркеров, так и для других общеизвестных маркеров возраста — например, креатинина — у некоторых испытуемых изменения оказались строго противоположными общей тенденции.
Исследователи предположили, что особенности динамики маркеров могут быть связаны с заболеваниями конкретного человека. И действительно, когда они сравнили маркеры, которые изменяются с возрастом у здоровых людей и у пациентов с предиабетом, то обнаружили, что некоторые изменения характерны только для одних или только для других. В то же время, попытки найти другие закономерности в динамике маркеров ни к чему не привели: ученые не смогли найти связь между веществами, количество которых меняется со временем, и индексом массы тела, принимаемыми лекарствами, физической активностью и рационом людей. Исключением стали только несколько случаев, когда испытуемые за время наблюдения сели на диету или сбросили лишний вес, в результате чего их показатели «улучшились», то есть стали соответствовать меньшему биологическому возрасту.
Исходя из этих результатов, ученые заключили, что траектория старения у людей определяется не столько внешними, сколько внутренними факторами, например, генетическими, или медицинским анамнезом. Они предположили, что можно разделить испытуемых на несколько типов старения. Для этого они собрали 608 маркеров (сюда попали маркеры, которые изменялись с возрастом хотя бы у 6 участников исследования) и разделили их на четыре группы в зависимости от физиологических процессов, с которыми они связаны: иммунитет, обмен веществ, нарушение работы почек и печени.
Оказалось, что у каждого участника исследования с возрастом видны изменения по меньшей мере в одной из этих групп маркеров. У кого-то, например, можно было проследить динамику только в группе нарушения работы почек, а у кого-то — во всех четырех группах. Таким образом, ученые продемонстрировали, с одной стороны, что процессы старения очень разнородны, а с другой — что, несмотря на это, они следуют по фиксированным траекториям. Можно представить себе, что в дальнейшем, разделяя людей по типам старения, исследователи смогут лучше прогнозировать ухудшение их здоровья или подбирать лечение от старости, которое тоже может оказаться для каждого пациента своим.
До сих пор известно только одно клиническое испытание, в ходе которого биологический возраст человека удалось снизить. Правда, пока неясно, относится ли это ко всему телу пациента или к клеткам крови. Зато недавно ученые выяснили, что старение человека начинается с самого начала развития, то есть еще до появления на свет.
Полина Лосева
Благодаря лекарствам гормоны перестали мешать иммунитету бороться с опухолью
Японские ученые описали механизм, благодаря которому лекарства, блокирующие работу эстрогенов, подавили развитие опухолей, не имеющих альфа-рецепторов к эстрогенам. Анализ данных от пациенток с трижды негативным раком молочной железы и эксперименты на мышах показали, что антиэстрогенные препараты снижают иммуносуппрессивное действие эстрогенов в отношении противоопухолевых цитотоксических лимфоцитов. Использование антиэстрогенных препаратов у мышей с опухолями, нечувствительными к эстрогенам, помогло замедлить рост опухолей. Исследование опубликовано в журнале British Journal of Cancer. Эстрогены называют женскими половыми гормонами, но они влияют не только на созревание и работу женской половой системы, но и практически на все органы и системы мужского и женского организма, включая мозг, эпителии, костную ткань и иммунную систему. В эпителиальных клетках молочных желез и женской половой системы есть альфа-рецепторы к эстрогенам, регулирующие рост и дифференцировку в разные фазы менструального цикла. Такие же рецепторы есть и во многих опухолевых клетках: примерно три четверти раков молочной железы экспрессируют альфа-рецепторы, а блокада рецепторов и блокада выработки эстрогенов лежат в основе лечения пациенток (и пациентов). В течение последних 30 лет появляются наблюдения, согласно которым опухоли молочной железы, не экспрессирующие альфа-рецепторы, иногда тоже реагируют на лечение антиэстрогенными препаратами, но механизм этого феномена оставался неясен. Иммунологи и биоинформатики из Университета Хоккайдо во главе с Кэн-итиро Сэйно (Ken-ichiro Seino) описали механизм действия антиэстрогенных препаратов на опухоли, лишенные альфа-рецепторов. Для начала они оттолкнулись от датасета TCGA, в котором содержалась информация о транскриптоме трижды негативного рака молочной железы у 171 пациентки. Ученые выяснили, что чем выше активность гена HSD17B1 в опухоли (ген кодирует фермент, превращающий малоактивный гормон эстрон в активный гормон эстрадиол), тем меньше в опухолевых массах цитотоксических Т-лимфоцитов (r = −0,299, p = 0,00006). У пациенток с высокой экспрессией фермента болезнь протекала агрессивнее. Ученые смоделировали на мышах, как влияет высокий уровень эстрогенов на противоопухолевый иммунитет. Они вводили самкам мышей опухолевые клетки из двух линий, не имеющих альфа-рецепторов к эстрогенам (мышиный трижды негативный рак молочной железы и мышиный колоректальный рак). Половине животных ученые удалили яичники перед введением клеток. У таких мышей уровень эстрогенов был ниже, чем в контрольной группе, но выживаемость была лучше, а опухоли росли медленнее. Если мышам с опухолями и нормально функционирующими яичниками вводить препараты, подавляющие образование эстрогенов (анастрозол) или блокирующие альфа-рецепторы (тамоксифен, фульвестрант), то количество цитотоксических лимфоцитов в опухоли становилось выше, причем эффект не был связан с дополнительными рецепторами к гормонам, которые часто обнаруживают у трижды негативного рака. Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, становились активнее под действием лекарств: в опухоли повышался уровень интерферона гамма и цитотоксических молекул, вырабатываемых активированными лимфоцитами. Когда ученые попытались лечить мышей с трижды негативным раком молочной железы комбинацией химиопрепаратов и фульвестранта, то добавление антиэстрогенной терапии снижало скорость прогрессирования опухоли в 2,5-5 раз. Эксперименты на культуре клеток показали, что активация рецепторов к эстрогенам на лимфоцитах снижает их противоопухолевую активность — подавляет выработку клетками интерлейкина второго типа и активность сигнального пути JAK-STAT (о том, какое отношение он имеет к воспалению, мы рассказывали на примере мышечной ткани). Работа ученых из Университета Хоккайдо показывает: если у давно известного лекарства нет мишени в опухолевых клетках, то это не значит, что лекарство не будет эффективным. Плейотропные эффекты антигормональных препаратов могут быть полезны в иммуноонкологии, но пока рано говорить о том, что связь между эстрогенами и противоопухолевым иммунитетом окончательно расшифрована (в ряде случаев она, видимо, и вовсе работает в противоположном направлении). Тем не менее некоторые антиэстрогенные препараты уже целенаправленно исследуют в лечении эстрогеннегативных опухолей. В онкологии много примеров, когда врачи извлекают пользу из лекарства, которое на первый взгляд не должно было работать. Один из самых ярких примеров — талидомид, у которого в последнее время находят все больше положительных эффектов. О нелегкой судьбе соединения читайте в материале «Готов искупить».