У эмбрионов человека обнаружили признаки старения
Ученые нашли причину необычно высокой смертности людей в самом начале жизни — это отбор против унаследованных от родителей мутаций. Теперь ясно, откуда на кривой смертности человека берется провал в районе 9 лет — в этот момент отбор уже закончился, а возрастное снижение выживаемости еще не набрало силу. Что же касается старения, то, судя по маркерам биологического возраста, оно начинается вместе с внутриутробным развитием, где-то в первые недели жизни человека. Исследование опубликовано в журнале Cell Reports.
Одним из основных критериев старения является смертность: если риск умереть у организма растет со временем, значит, он стареет. Кривая смертности, она же кривая Гомперца, имеет схожий вид у человека и многих модельных организмов: после определенного возраста (у человека это примерно 20-25 лет), риск умереть начинает расти экспоненциально.
До сих пор оставалось неясным, что происходит до этого момента. У человека, например, в начале жизни риск умереть постепенно снижается, достигая минимума в районе 9 лет, а потом начинает расти обратно. Если применить к этому периоду распространенный критерий старения, то получится, что человек молодеет до 9 лет, а стареть начинает уже потом, и в 20 этот процесс только ускоряется.
Группа ученых под руководством геронтолога Вадима Гладышева (Vadim Gladyshev) из Гарвардской медицинской школы собрала данные о смертности людей в разном возрасте, чтобы разобраться в том, откуда берется провал на кривой Гомперца. Сначала исследователи построили график смертности от всех причин в 19 странах с 1999 по 2015 годы. Там, как и следовало ожидать, они обнаружили провал в районе 9 лет.
Затем они обратились к данным американской статистики и построили графики смертности от некоторых заболеваний, которые считаются возрастными — в том числе болезней сердца, дыхательных инфекций и рака. Все эти графики выглядели точно так же, как и для смертности от всех причин. Ученые предположили, что, коль скоро возрастные заболевания определяют риск смерти для молодых людей и даже детей, то старение может начинаться раньше, чем принято считать сейчас.
Чтобы проверить это предположение, исследователи решили измерить старость на внутриклеточном уровне. Они обратились к базе данных по мутациям в клетках опухолей и подсчитали, какое количество мутаций можно найти в опухолях у людей разного возраста. Число мутаций должно было, по задумке авторов работы, соответствовать биологическому возрасту — поскольку с течением времени мутации копятся во всех клетках организма. Этот график оказался совсем непохож на кривую Гомперца: количество мутаций возрастало с самого начала жизни.
Затем ученые построили кривую для еще одного маркера биологического возраста — степени метилирования ДНК. Они основывались на эпигенетических часах, которые появились в 2013 году — это алгоритм, который предсказывает биологический возраст человека по количеству метильных меток в определенных областях ДНК. Оказалось, что степень метилирования с годами растет, и график ее роста снова не похож на кривую Гомперца: метилирование резко возрастает в первые годы жизни, а потом график сглаживается.
Из этих наблюдений ученые сделали два важных вывода. Первый состоит в том, что организм, судя по всему, начинает стареть с первых недель внутриутробного развития, поскольку именно тогда начинают появляться маркеры биологического возраста. Второй вывод заключается в том, что распространенный критерий старения в этом случае не работает: у маленьких детей смертность падает, а количество мутаций в клетках и степень метилирования ДНК растет. Это означает, что пик смертности в начале жизни вообще не имеет отношения к старению.
Исследователи предположили, что первый пик смертности можно объяснить отбраковыванием мутаций, поскольку известно, что многие неблагоприятные для развития мутации приводят к ранней гибели эмбриона. Ученые оттолкнулись от недавней работы на мышах, ее авторы составили список генов, нокаут по которым связан с гибелью на ранних стадиях развития. Затем они нашли в геноме человека ортологи этих генов и подсчитали для них коэффициент отбора — то есть то, насколько отбор благоприятствует размножению людей с мутантными версиями этих генов. Оказалось, что, чем позже в развитии проявляется действие гена, тем слабее на него действует отбор.
На основании своих подсчетов исследователи построили такую модель развития событий. Мутации и метильные метки на ДНК, то есть признаки старения, накапливаются с самого начала жизни и до ее конца. Поэтому смертность, которая проистекает от старости, тоже должна бы медленно расти с начала жизни. Однако на первых этапах развития человека отбор действует с максимальной силой, а затем снижается. И пересечение этих двух кривых приходится как раз примерно на 9 лет: в этот момент отбор уже ослаб, а возрастная смертность еще не набрала силу.
Мы уже писали о самых разных попытках предсказать биологический возраст — и, следовательно, риск умереть — у людей: не только с помощью эпигенетических часов, но по глазам, походке и здоровью мозга в детстве. А недавно одним из этих методов удалось обнаружить пациента, у которого лечение привело к обращению старения вспять — по крайней мере, если верить оценкам его биологического возраста.
Полина Лосева
Также на когнитивное снижение повлияли варианты Гена APOE: аллель APOE4 его ускорила, а аллель APOE2 — замедлила
Исследователи из Колумбии и США изучили, как генотип аполипопротеина и годы образования влияют на когнитивные функции при наследственной болезни Альцгеймера. Выяснилось, что у носителей мутации PSEN1 E280A, связанной с семейной болезнью Альцгеймера, когнитивное снижение наступает раньше и развивается быстрее, если у них в то же время есть аллель APOE4, а у таких же носителей, но с аллелью APOE2, это снижение происходит медленнее. Также более медленное снижение когнитивных способностей было характерно для пациентов, которые больше лет жизни потратили на учебу, — и это к тому же ослабляло влияние особенно опасных вариантов APOE. Результаты опубликованы в Nature Communications. При семейной или наследственной болезни Альцгеймера (БА) когнитивный спад наступает рано и за несколько лет прогрессирует до слабоумия. Семейную болезнь Альцгеймера вызывают некоторые мутации, например, мутация E280A в гене мембранного белка пресенелина PSEN1. Еще один ген, влияющий на развитие и течение БА — ген белка аполипопротеина Е (APOE). Разные варианты этого гена связаны с большим или меньшим риском спорадической (ненаследственной) болезни Альцгеймера: аллель APOE4 повышает риск, а аллель APOE2 снижает его. О том, как варианты APOE влияют на развитие семейной БА известно мало. Одно небольшое исследование показало, что деменция у носителей мутации PSEN1 E280A наступает раньше, если у них есть аллель APOE4. Другое исследование не обнаружило влияния APOE4, но выявило, что аллель APOE2 задерживает клиническое начало заболевания примерно на 8 лет. Кроме того, на развитие БА влияют другие факторы: образ жизни, социально-экономические условия и другие показатели здоровья. Стефани Лангелла (Stephanie Langella) из Гарвардской медицинской школы вместе с коллегами из Колумбии и США решила выяснить, как варианты APOE и количество лет учебы влияют на когнитивные показатели пациентов с наследственной БА (исследователи не выделяли отдельно высшее образование или ученую степень, а смотрели именно на число лет, уделенных образованию). Для этого они проанализировали данные 675 носителей мутации E280A и 594 пациентов, у которых этой мутации не было. Носители и неносители мутации были членами одних и тех же семей. Ученые сравнивали баллы пациентов в краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), которую используют для диагностики клинических проявлений деменции. Баллы MMSE у носителей и неносителей мутации PSEN1 E280A начинали различаться уже в возрасте 31,5 года — с этого момента когнитивные показатели носителей снижаются намного быстрее. У пациентов с мутацией E280A, у которых также была аллель APOE4 (141 человек), клиническое начало БА было более ранним, а у пациентов с мутацией E280A, но без аллели APOE4 (534 человека) — наоборот, наступало позже. Расхождения начинались в возрасте 44,3 лет — как раз во столько появляются первые признаки болезни Альцгеймера у пациентов с наследственной формой. Другая аллель, APOE2, напротив, была связана с более медленным когнитивным снижением в группе носителей PSEN1 E280A. А вот когнитивные траектории пациентов без мутации E280A были примерно одинаковыми и не зависели в от варианта APOE. Также исследователи обнаружили, что возраст начала клинических проявлений БА у пациентов с мутацией PSEN1 E280A зависел от количества лет, которые они потратили на учебу. Их когнитивные показатели снижались тем медленнее, чем больше они учились, — и это проявлялось особенно сильно у носителей аллели APOE4 и неносителей APOE2. То есть отрицательный эффект аллели APOE4 ослаблялся. Почти то же было и с неносителями мутаций, связанных с БА: более долгая учеба была связана с более высокими баллами MMSE, но здесь варианты APOE роли не играли. Пока не ясно, как именно аллель APOE4, связанная с большим риском, ухудшает течение семейной болезни Альцгеймера, и как другая аллель — APOE2 — от нее защищает. Но, как видно, большая продолжительность учебы снижает дополнительный риск. А иногда от вредного действия мутаций защищают другие мутации. Недавно исследователи обнаружили мутацию, которая отсрочила развитие семейной болезни Альцгеймера у мужчины. Это был редкий вариант гена RELN — H3447R или RELN-COLBOS. Клинические проявления начались у пациента почти на 20 лет позже обычного. Мужчина был не первым счастливчиком: до этого подобный случай был с женщиной, у нее мутация была как раз в гене APOE.