Самоодомашнивание людей объяснили изменением работы одного гена
Ученые вычислили ген, который сыграл важную роль в процессе самоодомашнивания человека — приобретения просоциального поведения и смягченных черт лица. Это ген BAZ1B: он регулирует упаковку ДНК и работу других генов, в том числе тех, которые у современных людей подверглись действию положительного отбора по сравнению с неандертальцами. Работа опубликована в журнале Science Advances.
Одомашнивание привело к формированию похожего комплекса признаков у разных видов млекопитающих: смягченных черт лица, пониженной агрессивности и повышенной дружелюбности. Причем у некоторых видов это произошло без активного участия человека, то есть в процессе самоодомашнивания (self-domestication). Например, у кошек или собак оно шло независимо от селекции — люди не всегда выбирали, какие из животных будут скрещиваться друг с другом, и иногда более плодовитыми оказывались те, кто лучше уживался с человеком.
Действие этого механизма можно распространить и на самого человека. Так, гипотеза самоодомашнивания предполагает, что многие черты современных людей возникли вследствие отбора на те же признаки, что и у домашних животных. Некоторые исследователи связывают эти изменения с работой нервного гребня — это зародышевая ткань, которая образуется рядом с нервной трубкой, а затем ее клетки расползаются по всему телу и входят в состав периферической нервной системы, кожи и лицевого скелета. Нарушение активности этих клеток могло бы объяснить весь комплекс признаков — от неагрессивного поведения до измененных черт лица.
Гены, которые определяют эти признаки у людей, пока неизвестны, но в качестве модели обычно рассматривают пациентов с синдромом Вильямса —наследственным заболеванием, которое вызвано отсутствием одного из участков седьмой хромосомы. Люди с синдромом Вильямса тоже крайне дружелюбны и не агрессивны, но страдают задержкой умственного развития. Многие ученые поэтому полагают, что генетический двигатель самоодомашнивания может располагаться где-то в отсутствующих у этих пациентов генах.
Маттео Занелла (Matteo Zanella) из Миланского университета и его коллеги обратили внимание на ген BAZ1B — он располагается на том же участке седьмой хромосомы, который у людей с синдромом Вильямса отсутствует. Этот ген отвечает за упаковку ДНК в ядре и участвует в миграции клеток нервного гребня у лягушек. Мутации в этом гене вызывают деформации морды у мышей, а у современных людей он несет следы отбора по сравнению с предковыми вариантами, которые можно найти у неандертальцев и денисовцев.
Чтобы проверить, к чему приведет нарушение работы этого гена у людей, ученые решили выключить его в культуре стволовых клеток нервного гребня. В качестве доноров клеток исследователи взяли четверых здоровых людей, четверых пациентов с синдромом Вильямса и четвертых пациентов с расстройством аутистического спектра, вызванным удвоением рассмотренного участка седьмой хромосомы. Затем донорские клетки репрограммировали в плюрипотентные и вырастили из них клетки нервного гребня.
В этих клетках ученые заблокировали работу BAZ1B с помощью РНК-интерференции и оценили скорость, с которой клетки затягивали дыру в культуре, — это показатель говорит о способности клеток к миграции в принципе. Исследователи заметили, что клетки с удвоенным геном BAZ1B ползали хуже, чем в контрольном условии, когда этот ген заблокировали, а клетки с недостающим BAZ1B — наоборот, лучше. Тот факт, что два противоположных состояния гена (нехватка и избыток) вызывают противоположные изменения при блокировке этого гена, позволил ученым заключить, что BAZ1B действительно влияет на подвижность клеток нервного гребня.
Затем исследователи сравнили экспрессию генов в клетках с разной активностью BAZ1B (нормальная работа гена, нехватка и избыток), а также состояние хроматина (расположение эпигенетических меток), чтобы определить гены-мишени, за упаковку которых он отвечает, и которые сильнее всего будут реагировать на изменение его количества в клетке. Затем набор этих генов-мишеней они сопоставили с палеогенетическими данными, чтобы проверить, есть ли отличия в их последовательности у современных людей, неандертальцев и денисовцев.
Оказалось, что среди 10 процентов генов, которые несут на себе наиболее сильный отпечаток положительного отбора у современных людей — то есть минимальное разнообразие и устоявшийся набор мутаций по сравнению с древними людьми — 82 гена перекрываются с набором генов-мишеней BAZ1B. Среди них много тех, кто отвечает за морфогенез головы у человека и работу клеток нервного гребня. Наконец, в их числе есть три гена, которые связаны с формой нижней части лица у человека — а именно она сильнее выступает у неандертальцев и сглажена у больных с синдромом Вильямса.
Судя по всему, ген BAZ1B оказался связующим звеном между чертами лица человека и его самоодомашниванием: он управляет работой клеток нервного гребня и в то же время регулирует активность генов, от которых зависит выраженность черт лица. Кроме того, именно эти гены-мишени подвергались особенно жесткому отбору в течение эволюции человека. Судя по всему, изменения в работе BAZ1B и могли привести к смягчению черт лица у людей и, вероятно, к повышению дружелюбия.
Неандертальцев подозревают в том, что современные люди унаследовали от них склонность к шизофрении и нарколепсии. Кроме того, у них обнаружили признаки заботы об инвалидах. А недавно ученые выяснили, что неандертальцы использовали птичьи когти — по всей видимости, как украшения или для маркировки социального статуса.
Полина Лосева
Он оказался высокоактивным лигандом рецептора иммунных клеток
Японские и нидерландские ученые обнаружили в клеточной стенке микобактерии лепры (Mycobacterium leprae) фенольный гликолипид-III (PGL-III), который ответственен за запуск иммунного ответа в зараженном организме. Как сообщается в статье, опубликованной в журнале ACS Central Science, инициация иммунохимических реакций происходит за счет активации кальций-зависимого рецептора лектина (Mincle-рецептор), для которого PGL-III выступает крайне активным лигандом. Микобактерия лепры при попадании в организм человека может вызывать проказу, которая в основном поражает кожу, периферические нервы и глаза. В 2021 году зарегистрировано более 140 тысяч новых случаев проказы, в том числе от нее пострадали более девяти тысяч детей. Хотя проказу можно вылечить с помощью комплексной лекарственной терапии, она до сих пор приводит к инвалидизации и неизгладимым обезображиваниям людей в странах Африки и Азии. Считается, что тяжелые поражения моторной функции при проказе вызваны специфическим воспалением, однако его патогенез до сих пор плохо изучен. Важным антигеном, который отвечает за иммуногенность микобактерии лепры, считается фенольный гликолипид-I (PGL-I), который составляет до двух процентов массы бактериальных клеток. При этом PGL-I обладает мощным иммуносупрессивным действием, из-за которого M. leprae способна вызывать хроническую инфекцию. Однако окончательная роль подобных антигенов в развитии симптомов проказы изучена плохо. Чтобы исправить это положение, команда ученых под руководством Йерун Коде (Jeroen Codée) из Лейденского университета и Шо Ямасаки (Sho Yamasaki) из Университета Осаки исследовали потенциальные иммуноактивные компоненты в гликолипидной клеточной стенке M. leprae. Сначала ученые обнаружили, что липиды клеточной стенки микобактерии лепры активируют клетки миелоидного происхождения (макрофаги, нейтрофилы) с помощью кальций-зависимого рецептора лектина (Mincle-рецептор). По такому же пути их активировали липиды клеточной стенки M. tuberculosis и M. smegmatis. Затем ученые разделили липидные экстракты с помощью высокоэффективной тонкослойной хроматографии, чтобы охарактеризовать наиболее иммуноактивный компонент. Фракционирование с использованием разных комбинаций растворителей выявило липид, избирательно активирующий клеток, экспрессирующие Mincle-рецепторы. Как выяснилось с помощью матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации (MALDI-TOF-MS) этот липид крайне похож на PGL-I, однако в нем отсутствует одна метильная группа в углеводной части. Поскольку в процессе биосинтеза PGL-I образуется несколько промежуточных продуктов, подобных PGL-I, ученые решили проанализировать этот путь, чтобы выяснить природу этого липида. После введения различных генов в экспериментальные модели M. marinum, ученые выделили несколько промежуточных продуктов биосинтеза PGL-I, среди которых выделялись PGL-II, так и PGL-III, которые были описаны ранее. Методом органического синтеза ученые создали чистые образцы PGL-I, II и III, чтобы проверить их активность взаимодействия с Mincle-рецептором. С помощью спектроскопия ядерного магнитного резонанса ученые выяснили, что тем самым липидом, специфически активно связывающимся с Mincle-рецептором и через него активирующим клетки иммунной системы был PGL-III. Это неожиданное открытие, поскольку ранее сообщалось о том, что лигандами этих рецепторов могут быть только моно- и дисахариды концы гликолипидов, однако PGL-III имеет трисахаридный углеводный конец. Дальнейшие анализы показали, что синтетический PGL-III проявлял намного бОльшую, чем PGL-I и -II, лигандную активность в отношении Mincle-рецепторов мыши и человека. Учитывая его низкую концентрацию и относительную активность, удельная активность PGL-III, по-видимому, достаточно высока. Синтетический PGL-III активировал первичные макрофаги с помощью Mincle-рецепторов, после чего они начинали вырабатывать провоспалительные цитокины фактор некроза опухоли и интерлейкин-6. Кроме того, PGL-III индуцировал экспрессию NO-синтазы. То есть PGL-III микобактерии лепры выступает мощным иммуностимулирующим агентом, запускающим высвобождение провоспалительных цитокинов, будучи высокоактивным лигандом Mincle-рецепторов. В эксперименте с мышами с нокдауном генов, ответственных за экспрессию Mincle-рецепторов, заражение их микобактерией лепры приводило у них к значительной бактериальной нагрузке, что говорит о решающей роли Mincle-рецепторов в индукции иммунных реакций при проказе. Ученые считают, что метилтрансфераза, которая ответственна за метилирование PGL-III, может стать терапевтической мишенью при лечении проказы, поскольку ее ингибирование должно приводить к накоплению PGL-III и большему иммунному ответу организма. При этом будет снижаться концентрация PGL-I, которая провоцирует воспаление и считается фактором вирулентности. Считается, что проказа — болезнь человека. Однако в 2021 году зоологи описали случай проказы у диких шимпанзе. При этом с высокой вероятностью они заработали болезнь от мелких млекопитающих, а не от человека.