Пересоленный корм вызвал у мышей симптом болезни Альцгеймера
Исследователи кормили мышей кормом с повышенным содержанием соли и обнаружили в их головном мозге повышенный уровень фосфорилирования тау-белка — один из молекулярных симптомов болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. Это позволяет объяснить, как употребление соленой пищи может приводить к когнитивным расстройствам — по крайней мере, у мышей. Исследование опубликовано в журнале Nature.
Соленая пища давно считается фактором риска не только для сердечно-сосудистых заболеваний вроде инфаркта и инсульта, но и для нарушения когнитивных функций. Логично было предположить, что на работу головного мозга влияет изменение кровотока.
Известно, например, что у мышей пересоленный корм запускает иммунный ответ в кишечнике, затем в крови появляются провоспалительные белки, а на них уже реагируют клетки стенок сосудов. Они перестают производить оксид азота, который вызывает расширение сосудов, поэтому общий мозговой кровоток снижается примерно на 25 процентов. Однако связано ли это с нарушением когнитивных функций, до сих пор было неясно.
Джузеппе Фарако (Guiseppe Faraco) и его коллеги из Вашингтона и Нью-Йорка предположили, что связующим звеном может выступить белок тау. Это внутриклеточная молекула, которая в норме стабилизирует клеточный скелет в нейронах, но при перестройке скелета она фосфорилируется и начинает слипаться в агрегаты. В конечном счете комки тау образуют нейрофибриллярные клубки, нарушая работу нейрона и часто приводя к его гибели.
Агрегация тау-белков сопровождает многие болезни — их называют тауопатиями. Самая известная среди них — болезнь Альцгеймера, но нейрофибриллярные клубки встречаются и при болезни Паркинсона, а также множестве других деменций. Часто при таких болезнях страдает сосудистое русло.
Чтобы проверить свою гипотезу, ученые кормили молодых самцов мыши кормом с повышенным содержанием хлорида натрия (в 8-16 раз выше нормы), а затем окрашивали препараты их мозга антителами к фосфорилированному тау-белку. Они обнаружили, что количество фосфорилированного тау в коре полушарий и гиппокампе выросло примерно в два раза, но общая концентрация белка осталась неизменной.
Нейрофибриллярных клубков исследователи в тканях мозга не обнаружили, равно как и следов нейродегенерации — разрушенных нейронов или повреждений серого и белого вещества. Не нашли они и скоплений бета-амилоида — другого белка, который образует внеклеточные агрегаты при болезни Альцгеймера. Тем не менее, через три месяца соленой диеты мыши стали хуже распознавать предметы и ориентироваться в лабиринте, и количество фосфорилированного тау коррелировало с ухудшением когнитивной деятельности.
Оказалось, что фосфорилирование тау напрямую связано с работой сосудов в головном мозге. В дополнение к соленой диете исследователи стали подкармливать мышей L-аргинином — предшественником оксида азота. В его присутствии количество фосфорилированного тау снизилось, а нарушение когнитивных функций удалось предотвратить.
Ученые повторили свои эксперименты на трансгенных мышах, пытаясь отключить те или иные звенья этой цепи. Мутантные животные, которые не способны производить оксид азота, накопили фосфорилированный тау даже на обычной диете. А тау-дефицитные мыши не страдают нарушениями когнитивных функций, хотя на соленой диете кровоток в их мозге все равно снижается. Предотвратить «деменцию» исследователям удалось и с помощью антител к тау — они блокировали его агрегацию, и эффект получился похожим на тау-дефицитных животных.
Таким образом, оксид азота оказался связующим звеном между состоянием сосудов и нейродегенерацией. Судя по всему, в его отсутствие в нейронах запускаются сигнальные каскады, которые приводят к фосфорилированию тау, а оно, в свою очередь — к нарушению когнитивных функций. Авторы работы отмечают, что использовали чрезмерные концентрации соли — в 8-16 раз выше нормы — в то время как у людей, которые потребляют слишком соленую пищу, концентрация превосходит норму всего лишь в 3-5 раз. Тем не менее, они не исключают, что механизмы, посредством которых организм реагирует на такую диету, могут оказаться сходными, а серьезные нарушения работы мозга у людей могут проявиться в долгосрочной перспективе.
От пересоленной пищи бывают и другие последствия — например, гипертония или даже ожирение печени. А в 2018 году в составе соли обнаружили даже частицы микропластика. Тем не менее, люди продолжают есть соль — и это неспроста: в мозге обнаружены специальные нейроны, которые отвечают за тягу к соленому.
Полина Лосева
И помогли начать половой акт
Американские ученые выяснили, что тельца Краузе в половом члене и клиторе мышей возбуждаются при легких прикосновениях и механических вибрациях с частотой 40-80 герц. Специфические для этих рецепторов нейроны в спинальных ганглиях передают информацию в серую спайку спинного мозга в пояснично-крестцовом отделе. Мыши без телец Краузе с трудом начинали половой акт, а самцы реже достигали эякуляции, что говорит об их важной роли в сексуальном поведении. Препринт работы опубликован на сайте bioRxiv.org. Кожа человека хорошо иннервирована: по всему телу располагаются рецепторы, которые представлены как свободными нервными окончаниями, отвечающими за основную перцепцию прикосновений, температуры и боли, так и нервными окончаниями, заключенными в капсулу. Считается, что они ответственны за перцепцию специфических воздействий. Например, тельца Пачини воспринимают грубое механическое давление, а тельца Руффини — растяжение. Долгое время считалось, что колбы Краузе в надсосочковом слое дермы специфически воспринимают холод, однако дальнейшие исследования этого не подтвердили. При этом еще в конце XIX века Вильгельм Краузе, который впервые описал эти рецепторы, обнаружил их в губах, языке и гениталиях человека. В половом члене и клиторе они выглядят иначе (в этих местах они называются тельца Краузе, или генитальные тельца): они имеют цилиндрическую форму и содержат простые окончания (в коже волокна чаще свернуты в клубочек). Однако до сих пор не до конца ясна их роль и специфика перцепции. Дэвид Джинти (David Ginty) с коллегами из Гарвардской медицинской школы исследовали физиологию телец Краузе у мышей. С помощью окрашивания нейрофиламента-200 и белка S100 (первый отражает нервные волокна крупного калибра, а второй — терминальные шванновские клетки), они обнаружили в гениталиях самок мышей высокую плотность телец Краузе по всему клитору, но при этом они отсутствовали в ткани влагалища. В гениталиях самцов тельца наблюдались по всей головке полового члена и внутренней поверхности крайней плоти. Несмотря на разные размеры женских и мужских гениталий, общее количество телец Краузе в клиторе и пенисе было сопоставимым. Таким образом, плотность телец Краузе была в 15 раз больше в клиторе, чем в головке полового члена. Затем с помощью генетических исследований ученые выяснили, что в тельцах Краузе располагаются чувствительные отростки двух групп нейронов спинальных ганглиев пояснично-крестцового отдела: TrkB и Ret. Кроме того, дальнейший анализ показал, что отростки этих нейронов специфически образуют тельца Краузе (им не удалось найти в них чувствительные волокна от других нейронов). Информация от этих нейронов далее следует в заднюю часть серой спайки спинного мозга, которая находится около центрального канала, в пояснично-крестцовом отделе спинного мозга. Благодаря оптогенетическим методам и механическому воздействию удалось выяснить, что волокна нейронов TrkB и Ret являются А-волокнами, то есть хорошо миелинизированными волокнами со скоростью передачи импульса 3-11 метров в секунду. Кроме того, у волокон нейронов TrkB были низкие пороги механического возбуждения, быстрая адаптация и точная синхронизация по фазе для каждого цикла механических колебаний. При этом волокна нейронов Ret демонстрировали более высокие пороги механического возбуждения. Обе группы нейронов активно реагировали на вибрации с частотой 40-80 герц. Затем ученые исследовали, как тельца Краузе могут влиять на сексуальное поведение мышей. Они обнаружили, что прямая оптогенетическая стимуляция полового члена (десять герц, импульс две миллисекунды в течение 20 секунд) у мышей, которым в тельца Краузе (нейроны TrkB) внедрили опсины, приводила к эрекции у 6 из 10 животных. У контрольных мышей без опсинов эрекции не наблюдалось. Рефлекторные реакции на оптогенетическую стимуляцию телец Краузе нейронов Ret не тестировались, поскольку их было сложно промаркировать опсинами. Хотя у самцов, у которых не было телец Краузе, не наблюдалось проблем с эрекцией, у них были проблемы с введением полового члена во влагалище: они дольше начинали этот процесс и хуже его осуществляли. Кроме того, меньшее количество самцов без телец Краузе достигли эякуляции по сравнению с контрольной группой. У самок потеря телец Краузе также сопровождалась проблемами с началом полового акта. Таким образом, команда Джинти впервые так подробно описала структуру и физиологию телец Краузе в гениталиях мыши. По мнению ученых их результаты можно распространить и на человека, поскольку, например, вибрации с частотой 40-80 герц считаются возбуждающими и для людей. Однако у человека дополнительно необходимо исследовать влияние телец Краузе на сексуальное поведение. Об эволюции полового члена и его восприятия можно прочитать в книге Эмили Уиллингем «Парадокс пениса: Уроки жизни из мира животных» (издательство «Альпина нон-фикшн»).