Жирная кислота спасла мышей от микроцефалии
Китайские ученые нашли механизм связи между инфекцией вирусом Зика и микроцефалией. Оказалось, что вирус Зика уничтожает белок, который отвечает за транспорт жирных кислот в ткани мозга. А вот если подкормить зараженных мышей омега-3 жирной кислотой, то микроцефалии можно избежать. Исследование опубликовано в журнале Science Advances.
Вирус Зика коварен тем, что вызывает ничем не примечательные симптомы, одинаковые для множества лихорадок. Поэтому многие его носители даже не замечают болезни и не обращаются к врачам. О том, что в их организме поселился именно Зика, узнают, как правило, беременные женщины — когда у их плода обнаруживают микроцефалию. Это недоразвитие головного мозга, которое сопровождается уменьшением его объемов и умственной отсталостью.
Цзя Чжоу (Jia Zhou) с коллегами из Медицинского колледжа китайской академии медицинских наук проследили связь между заражением вирусом Зика и поражением мозга. Они оттолкнулись от статьи своих предшественников, которые обнаружили, что некоторая мутация вызывает у мышей летальную микроцефалию — то есть животные гибнут еще до рождения. Эта мутация затрагивала ген Mfsd2a. Он кодирует белок-транспортер, который отвечает за перенос жирных кислот из крови внутрь клеток стенки сосуда. Поэтому Чжоу и коллеги предположили, что течение инфекции Зика тоже может быть связано с работой этого белка.
Для начала ученые работали с культурой клеток эндотелия мозговых микрокапилляров. Они измерили количество белка Mfsd2a: его было много в здоровых клетках, но после того, как их заразили вирусом Зика, в течение трех дней он полностью исчез. Другие вирусы, которые исследователи использовали в качестве контроля — вирус гепатита С и вирус лихорадки Западного Нила — такого эффекта не оказали.
Затем исследователи решили выяснить, какой именно из вирусных белков ответственен за уничтожение Mfsd2a. Они взяли другую культуру — клеток почки — и вводили в нее одновременно Mfsd2a и один из белков Зика, а затем измеряли количество Mfsd2a. Оказалось, что виновником разрушения белка стал белок оболочки ZIKV E. Тогда ученые ввели в клетки блокаторы разных путей расщепления белков, и обнаружили, что остановить разрушение Mfsd2a может только блокатор протеасом. Таким образом они выяснили, что белок оболочки вируса Зика помечает белок Mfsd2a для разрушения в протеасоме.
Mfsd2a работает переносчиком жирных кислот внутрь клетки. Поэтому его разрушение должно привести к изменению липидного состава клетки. Исследователи измерили в мозге здоровых и зараженных мышей концентрацию докозагексаеновой кислоты (омега-3) — незаменимой жирной кислоты, которую клетки не способны синтезировать самостоятельно. Оказалось, что инфекция Зика снижает захват жирной кислоты из крови, а также содержание ее в составе фосфолипидов внутри клетки.
Тогда ученые решили проверить, что будет, если восполнить уровень омега-3 кислоты в мозге. Они заражали вирусом Зика новорожденных мышат, а затем вводили им в брюшную полость жирную кислоту. Через несколько дней они обнаружили, что жирная кислота не только спасает мышей от микроцефалии, но и восстанавливает количество Mfsd2a в клетках мозга.
Из этого открытия есть два противоположных следствия. С одной стороны, на его основе можно разработать профилактику развития микроцефалии у людей. С другой стороны, оно дает инструмент для регуляции кровотока. Другая исследовательская группа недавно выяснила, что блокада Mfsd2a позволяет увеличить проницаемость гематоэнцефалического барьера. Вероятно, с помощью вируса Зика можно будет точечно «разбирать» барьер между кровью и мозгом, чтобы вводить туда, например, лекарства от нейродегенеративных болезней.
Раньше ученые выяснили, что вирус Зика атакует нервные клетки человека еще на самых ранних стадиях — до имплантации, когда собственно нервной ткани еще нет. И уже звучали предложения использовать вирус Зика в терапевтических целях — например, для борьбы с раком мозга.
Полина Лосева
Также на когнитивное снижение повлияли варианты Гена APOE: аллель APOE4 его ускорила, а аллель APOE2 — замедлила
Исследователи из Колумбии и США изучили, как генотип аполипопротеина и годы образования влияют на когнитивные функции при наследственной болезни Альцгеймера. Выяснилось, что у носителей мутации PSEN1 E280A, связанной с семейной болезнью Альцгеймера, когнитивное снижение наступает раньше и развивается быстрее, если у них в то же время есть аллель APOE4, а у таких же носителей, но с аллелью APOE2, это снижение происходит медленнее. Также более медленное снижение когнитивных способностей было характерно для пациентов, которые больше лет жизни потратили на учебу, — и это к тому же ослабляло влияние особенно опасных вариантов APOE. Результаты опубликованы в Nature Communications. При семейной или наследственной болезни Альцгеймера (БА) когнитивный спад наступает рано и за несколько лет прогрессирует до слабоумия. Семейную болезнь Альцгеймера вызывают некоторые мутации, например, мутация E280A в гене мембранного белка пресенелина PSEN1. Еще один ген, влияющий на развитие и течение БА — ген белка аполипопротеина Е (APOE). Разные варианты этого гена связаны с большим или меньшим риском спорадической (ненаследственной) болезни Альцгеймера: аллель APOE4 повышает риск, а аллель APOE2 снижает его. О том, как варианты APOE влияют на развитие семейной БА известно мало. Одно небольшое исследование показало, что деменция у носителей мутации PSEN1 E280A наступает раньше, если у них есть аллель APOE4. Другое исследование не обнаружило влияния APOE4, но выявило, что аллель APOE2 задерживает клиническое начало заболевания примерно на 8 лет. Кроме того, на развитие БА влияют другие факторы: образ жизни, социально-экономические условия и другие показатели здоровья. Стефани Лангелла (Stephanie Langella) из Гарвардской медицинской школы вместе с коллегами из Колумбии и США решила выяснить, как варианты APOE и количество лет учебы влияют на когнитивные показатели пациентов с наследственной БА (исследователи не выделяли отдельно высшее образование или ученую степень, а смотрели именно на число лет, уделенных образованию). Для этого они проанализировали данные 675 носителей мутации E280A и 594 пациентов, у которых этой мутации не было. Носители и неносители мутации были членами одних и тех же семей. Ученые сравнивали баллы пациентов в краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), которую используют для диагностики клинических проявлений деменции. Баллы MMSE у носителей и неносителей мутации PSEN1 E280A начинали различаться уже в возрасте 31,5 года — с этого момента когнитивные показатели носителей снижаются намного быстрее. У пациентов с мутацией E280A, у которых также была аллель APOE4 (141 человек), клиническое начало БА было более ранним, а у пациентов с мутацией E280A, но без аллели APOE4 (534 человека) — наоборот, наступало позже. Расхождения начинались в возрасте 44,3 лет — как раз во столько появляются первые признаки болезни Альцгеймера у пациентов с наследственной формой. Другая аллель, APOE2, напротив, была связана с более медленным когнитивным снижением в группе носителей PSEN1 E280A. А вот когнитивные траектории пациентов без мутации E280A были примерно одинаковыми и не зависели в от варианта APOE. Также исследователи обнаружили, что возраст начала клинических проявлений БА у пациентов с мутацией PSEN1 E280A зависел от количества лет, которые они потратили на учебу. Их когнитивные показатели снижались тем медленнее, чем больше они учились, — и это проявлялось особенно сильно у носителей аллели APOE4 и неносителей APOE2. То есть отрицательный эффект аллели APOE4 ослаблялся. Почти то же было и с неносителями мутаций, связанных с БА: более долгая учеба была связана с более высокими баллами MMSE, но здесь варианты APOE роли не играли. Пока не ясно, как именно аллель APOE4, связанная с большим риском, ухудшает течение семейной болезни Альцгеймера, и как другая аллель — APOE2 — от нее защищает. Но, как видно, большая продолжительность учебы снижает дополнительный риск. А иногда от вредного действия мутаций защищают другие мутации. Недавно исследователи обнаружили мутацию, которая отсрочила развитие семейной болезни Альцгеймера у мужчины. Это был редкий вариант гена RELN — H3447R или RELN-COLBOS. Клинические проявления начались у пациента почти на 20 лет позже обычного. Мужчина был не первым счастливчиком: до этого подобный случай был с женщиной, у нее мутация была как раз в гене APOE.