Титан помог синтезировать молекулы с биологически активным азетидиновым фрагментом

Американские ученые в одну стадию синтезировали с выходом до 55 процентов ряд новых молекул с циклическим участком из трех атомов углерода и атомом азота, которые обладают биологической активностью и могут применяться в фармацевтике. Механизм реакции, который они предложили, оказался аналогичным реакции Кулинковича получения циклопропанолов с образованием титанового комплекса. Исследование опубликовано в журнале Angewandte Chemie.

Молекулы, которые в своем составе содержат гетероцикл из трех атомов углерода и одного атома азота, часто являются компонентами фармацевтических препаратов. Например 2-арилазитидиновый фрагмент связывается с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами почти так же, как никотин или карбахол, что делает такие молекулы потенциально пригодными для терапии расстройств нервной системы.

В природе подобные вещества (например, Penaresidin A) можно выделить из морских губок, но существуют и синтетические методы. Однако далеко не всегда кольцевые фрагменты молекул способны выдержать жесткие условия, в которых проходят эти реакции, и выход понижается. 

Николь Эрин Бенке (Nicole Erin Behnke) с коллегами из Университета Райса предположили, что, можно синтезировать молекулы с азетидиновым фрагментом в более мягких условиях. Они синтезировали соединения с циклическим фрагментом с атомом азота, аналогично реакции Кулинковича получения циклопропанолов из сложных эфиров и реактивов Гриньяра (алкилмагнийгалогенидов) в присутствии металлорганического соединения титана. Но вместо обычного сложного эфира химики добавляли сложный эфир оксима (вместо кислорода углерод образует двойную связь с азотом). 

Исследователи провели ряд реакций с эфирами циклогексаноноксима с реактивами Гриньяра при температурах от нуля градусов Цельсия до комнатной, чтобы оптимизировать процесс и определить, какие заместители и титановые комплексы повышают выход реакции. Первая реакция, которая доказала предположение авторов, прошла с выходом 14 процентов. Некоторые из соединений удалось получить и подтвердить структуру методом спектроскопии ядерно-магнитного резонанса впервые.

Оказалось, что лучше всего молекулы с азетидиновым фрагментом получаются спустя шесть часов, в условиях комнатной температуры с использованием 2,5-кратного избытка реактива Гриньяра и эквивалентного эфиру количества дешевого и простого в использовании изопропоксида титана Ti(Oi-Pr)₄. Но даже в самых оптимальных из испробованных методик наибольшее значение выхода реакции составило 55 процентов. 

Авторы работы предположили, что механизм реакции аналогичен механизму образования циклопропанолов, но на последнем этапе комплекс титана образует пятичленный циклический интермедиат (промежуточное соединение) с молекулой эфира оксима и непредельным соединением, полученным элиминированием (отщепление водорода и галогенида магния) молекул реактива Гриньяра, который затем раскрывается, формируя четырехчленный азетидиновый цикл.

Химики также показали, что, как и реакция Кулинковича, новый синтез может проходить и без участия реактивов Гриньяра, непосредственно из алкенов с концевой двойной связью, но с меньшим (не боле 42 процентов) выходом.

По словам авторов, методики синтеза новых спироциклических соединений с азетидиновым фрагментом, которые они предложили, будут полезны для биохимиков и ускорят процесс выпуска новых лекарств.

Фрагмент окисленной формы азетидина (2-оксоазетидиновый) является частью бета-лактамных антибиотиков типа пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и монобактамов. Почему исследователи в работе акцентируют внимание на пользе новых соединений в терапии болезни Паркинсона, синдромов Туретта и дефицита внимания, а не на синтезе новых антибиотиков, можно прочитать в нашем материале «Конец прекрасной эпохи». 

Алина Кротова