У жертв холокоста обнаружили снижение объема серого вещества
Чешские ученые обнаружили у выживших жертв холокоста уменьшение объема серого вещества по сравнению с их ровесниками: различия наблюдались в областях мозга, связанных с работой памяти, обучением, мотивацией и эмоциями. У узников, которым на момент освобождения из концлагеря было больше 12 лет, этот эффект был более выражен, чем у тех, кому было меньше 12. Результаты исследования ученые представили на 5 конгрессе Европейской академии неврологии, который с 29 июня по 2 июля проходит в Осло. Кратко о работе рассказывается на EurekAlert.
По разным оценкам, во время Второй мировой войны в более 42 тысячах концентрационных лагерей и гетто были заперты от 15 до 20 миллионов человек, из которых около трех миллионов погибли. Часть из пленников убивали в газовых камерах, а других держали на положении рабов: морили голодом, заставляли выполнять тяжелые работы, а также проводили над ними медицинские эксперименты (зачастую заканчивавшиеся смертью).
Разумеется, пребывание в концлагерях сказывалось на дальнейшем психическом и физическом здоровье выживших узников. Чешский нейрофизиолог Иван Ректор (Ivan Rektor) из Масарикова университета и его коллеги решили проверить, повлиял ли сильный стресс от пребывания в концлагере на структуру мозга выживших жертв холокоста.
Ученые провели МРТ головного мозга 46 выжившим в концлагерях (средний возраст на момент исследования — 79,5 года). Экспериментальную группу разделили на две, в зависимости от возраста на момент освобождения в 1945 году: старше и моложе 12 лет. В контрольную группу вошло 28 человек, ни родственники которых, ни они сами не попадали в концлагеря (средний возраст участников в контрольной группе — 80 лет). Исследователи использовали воксельную морфометрию — метод, который визуализирует структуру головного мозга с разрешением в один кубический миллиметр.
Оказалось, что у бывших узников концлагерей меньше объем серого вещества в нескольких отделах мозга. В частности, количество серого вещества уменьшилось в орбитофронтальной коре, ответственной за адаптивное обучение, передней поясной коре, связанной с процессами принятия решений, памятью и вниманием, островковой доле, связанной с формированием и обработкой эмоций, а также верхней лобной извилине — она отвечает за функционирование рабочей памяти. Ученые отметили, что наиболее выраженным уменьшение объема серого вещества было у бывших узников, которым на момент освобождения было больше 12 лет: это может быть связано со временем, проведенным в концлагере, или с восприятием испытанного стресса. Более ранние исследования показывали, что, например, стресс в юном возрасте значительно сказывается на объеме серого вещества головного мозга.
В настоящий момент авторы также исследуют возможное влияние холокоста на детей и внуков узников концлагерей: как показывают предварительные результаты, у детей бывших узников ослаблены связи между отделами мозга, отвечающими за память и обработку эмоций. В дальнейшем ученые планируют найти у потомков жертв холокоста биомаркеры психологической резилентности (пластичности) — способности восстанавливаться после стресса. Также авторы хотят наследуемость резилентности: влияние на нее генетических, а также внешних (например, поведенческих) факторов.
Для того, чтобы выжить в концлагерях, некоторые взрослые узники пользовались методом аутогенной тренировки, который был разработан незадолго до войны. В частности, им пользовался австрийский психиатр Виктор Франкл: по его мнению, это помогло ему выжить в течение двух с половиной лет в нескольких концлагерях.
Исследование провели на личинках дрозофил
Японские исследователи в экспериментах с дрозофилами установили механизм влияния на нейропластичность фермента убиквитинлигазы, функции которого нарушены при синдроме Ангельмана. Как выяснилось, этот фермент в пресинаптических окончаниях аксонов отвечает за деградацию рецепторов к костному морфогенетическому белку, за счет чего устраняются ненужные синапсы в процессе развития нервной ткани. Отчет о работе опубликован в журнале Science. Синдром Ангельмана представляет собой нарушение развития, которое проявляется умственной отсталостью, двигательными нарушениями, эпилепсией, отсутствием речи и характерной внешностью. Его причиной служат врожденные дефекты фермента убиквитинлигазы Е3А (Ube3a), который присоединяет к белкам убиквитин, влияющий на их судьбу в клетке, в том числе деградацию. При синдроме Ангельмана сниженная активность Ube3a нарушает синаптическую пластичность в процессе нейроразвития, в частности элиминацию ненужных синапсов. Повышенная активность этого фермента, напротив, приводит к неустойчивости сформировавшихся синапсов и, как следствие, к расстройствам аутического спектра. Исследования постсинаптических функций Ube3a показали, что он играет роль в нейропластичности, в частности формировании дендритных шипиков. При этом, по данным иммунохимических и электронно-микроскопических исследований, в коре мозга мыши и человека этот фермент экспрессируется преимущественно пресинаптически. Учитывая высокую эволюционную консервативность Ube3a, сотрудники Токийского университета под руководством Кадзуо Эмото (Kazuo Emoto) использовали для изучения его пресинаптических функций сенсорные нейроны IV класса по ветвлению дендритов (C4da) личинок плодовой мухи дрозофилы. Число дендритов этих нейронов резко сокращается (происходит их прунинг) в первые 24 часа после образования куколки, а на последних стадиях ее развития дендриты разветвляются вновь уже по взрослому типу. Используя флуоресцентные метки различных биомаркеров нейронов, исследователи показали, что в ходе этого процесса ремоделированию подвергаются не только дендриты, но и пресинаптические окончания аксонов. Попеременно отключая разные компоненты участвующих в этих процессах молекулярных комплексов, ученые убедились, что для элиминации синапсов под действием сигнального пути гормонов линьки экдизонов необходима только Ube3a, но не куллин-1 E3-лигаза, участвующая в прунинге дендритов. Дальнейшие эксперименты с применением флуоресцентных меток и РНК-интерференции показали, что Ube3a активно транспортируется из тела нейрона в аксон двигательным белком кинезином со средней скоростью 483,8 нанометра в секунду. Создав мутантов с дефектами в различных участках Ube3a, авторы работы выяснили, что связанные с синдромом Ангельмана мутации D313V, V216G и I213T в среднем домене фермента, содержащем тандемные полярные остатки (TPRs), препятствуют его связи с кинезином и транспорту из тела нейрона в аксон. Как следствие, нарушается элиминация ненужных синапсов. Изменения в N-концевом цинк-связывающем домене AZUL и C-концевом HECT влияли на эти процессы в значительно меньшей степени. Ube3a принимает участие в убиквитинировании многих клеточных белков. Чтобы выяснить, какой из них опосредует элиминацию синапсов, авторы работы вызывали в нейронах избыточную экспрессию разных белков-мишеней Ube3a с целью насытить этот фермент и таким образом заблокировать его действие. Оказалось, что выраженные дефекты элиминации синапсов возникают при избыточной экспрессии тиквеина (Tkv) — пресинаптического рецептора к костному морфогенетическому белку (ВМР); прунинг дендритов при этом не затрагивается. Исследование нормальной экспрессии Tkv с помощью флуоресцентных меток показало, что ее уровень значительно снижается через восемь часов после начала формирования куколки. У мутантов, лишенных Ube3a, этого не происходило. Выключение гена tkv или другого компонента сигнального пути BMP — mad — восстанавливало элиминацию синапсов у таких мутантов, то есть за нее отвечает именно этот сигнальный путь. Это подтвердили, восстановив элиминацию синапсов у мутантов без Ube3a антагонистом BMP LDN193189, а также экспрессией белков Glued-DN или Dad, которые подавляют сигнальную активность Mad. Искусственное повышение пресинаптической экспрессии Ube3a в нейронах C4da вызывало массированную преждевременную элиминацию сформировавшихся синапсов и общее уменьшение синаптической передачи у личинок третьего возраста. Это происходило из-за чрезмерного подавления сигнального пути BMP. Таким образом, дефекты убиквитинлигазы Ube3a, лежащие в основе синдрома Ангельмана, приводят к избыточной активности сигнального пути BMP, вследствие чего не происходит устранение ненужных синапсов в процессе развития нервной системы. Этот сигнальный путь может послужить мишенью для разработки новых методов лечения этого синдрома, а возможно и расстройств аутического спектра, считают авторы работы. В 2020 году американские исследователи сообщили, что им удалось предотвратить развитие синдрома Ангельмана у мышей с мутацией материнской копии гена UBE3A. Для этого они с помощью системы CRISPR/Cas9 инактивировали длинную некодирующую РНК UBE3A-ATS, которая подавляет экспрессию отцовской копии UBE3A.
