Трансгенные мухи помогли подобрать лекарство для пациента с колоректальным раком
Американские исследователи опубликовали в Science Advances результаты первого случая назначения персонализированной терапии пациенту с колоректальным раком, подобранной при помощи мух-дрозофил. Анализ мутаций в опухоли позволил создать для него индивидуальную модель рака кишки на дрозофиле и подобрать на мухах неожиданную комбинацию препаратов, которая в итоге помогла пациенту.
По сообщению исследователей из медицинской школы Икана медицинского центра Маунт Синай (США), 53-летний пациент с метастазирующим раком кишечника был безуспешно пролечен двумя курсами химиотерапии. Из образца его опухоли выделили ДНК и проанализировали на наличие онкоассоциированных мутаций. Всего в опухоли, по сравнению с ДНК из крови, обнаружилось более тысячи мутаций, однако исследователи сумели выбрать девять наиболее значимых, которые затрагивали бы основные сигнальные пути. Туда вошли мутации в онкогене KRAS, которые ассоциированы почти с половиной опухолей кишки, и мутации, подавляющие основные гены-онкосупрессоры.
Так как основные клеточные сигнальные пути консервативны у всех животных, исследователи смогли воспроизвести генетические особенности опухоли пациента на дрозофиле. Для этого в мушиный гомолог гена KRAS ввели такую же мутацию, как у пациента, а экспрессию онкосупрессоров подавили при помощи микроРНК, синтезирующихся только в клетках кишечника мух.
После создания индивидуальной мушиной модели опухоли, исследователи перебрали библиотеку препаратов, одобренных для лечения рака, в поисках лекарства, которое увеличило бы выживаемость трансгенных мух. С первой попытки такого вещества не нашлось. Тогда исследователи выбрали препарат-ингибитор киназ, который действует на клетки с мутациями в гене KRAS (траметиниб) и стали комбинировать его с другими препаратами, причем не только с одобренными, но и с теми, которые показали хоть какую-то противораковую активность на моделях. Оказалось, что траметиниб работает в комбинации с препаратами группы бисфосфонатов, которые обычно прописывают для поддержания минеральной плотности костей (ибандронат и золедронат). По итогам эксперимента совет онкологов решил назначить пациенту комбинацию траметиниба с золедронатом.
Новая комбинация препаратов помогла, через три месяца терапии объем раковых очагов у мужчины уменьшился наполовину. К сожалению, после этого прогресс в лечении прекратился. Всего экспериментальное лечение продолжалось 11 месяцев, после чего пациенту назначили регорафениб (другой ингибитор киназ) в качестве четвертой линии терапии.
Несмотря на лишь частичный успех лечения, авторы подчеркивают, что сумели создать наиболее сложную на сегодняшний модель, воспроизводящую генетический ландшафт опухоли. Другие способы скрининга препаратов подразумевают создание культуры опухоли in vitro или перевивку ее мышам — это более комплексный подход, однако он может быть куда более трудоемким и затратным по времени.
Ранее мы рассказывали, как в качестве персонализированной модели колоректального рака ученые предлагали использовать рыбок Danio rerio. Анализ чувствительности опухоли при этом занял всего четыре дня и показал хорошую корреляцию с результатами лечения пациентов.
Дарья Спасская
Они не вызвали нежелательных реакций
Первая фаза клинических испытаний показала, что имплантация предшественников дофаминергических нейронов, полученных из эмбриональных стволовых клеток, в головной мозг людей с болезнью Паркинсона безопасна и приводит к облегчению двигательных нарушений. Как сообщается на сайте компании-разработчика терапии BlueRock Therapeutics, по данным позитронно-эмиссионной томографии после имплантации клетки в клетках наблюдался рост дофаминергической активности. Идея о том, что при болезни Паркинсона может помочь восстановление или замена пораженных дофаминергических нейронов с помощью клеточной терапии, появилась в начале 80-х годов прошлого столетия. Тогда врачи и ученые предположили, что клетки различных обновляющихся тканевых популяций могут заменить клетки, продуцирующие дофамин. В основном такие манипуляции проводили на животных, и эти исследования продолжаются и по сей день. В 2020 году американские ученые опубликовали результаты первого клинического исследования клеточной терапии болезни Паркинсона на людях. Тогда пациенту с болезнью Паркинсона пересадили нейроны, полученные из клеток его кожи. За два с половиной года у него не возникло никаких побочных эффектов, а нейродегенерация затормозилась. Теперь на Международном конгрессе по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам представители фармацевтической компании Bayer и компании BlueRock Therapeutics, занимающейся клеточной терапией, объявили о результатах первой фазы клинических испытаний клеточной терапии болезни Паркинсона у 12 человек. Терапия состояла в том, что из эмбриональных плюрипотентных стволовых клеток получают предшественники дофаминергических нейронов, которые имплантируют в головной мозг человека. У всех 12 участников нейроны прижились хорошо, а вся процедуры не вызвала серьезных нежелательных реакций. Кроме того, позитронно-эмиссионная томография показала признаки выживания и приживления клеток как в группах с низкой, так и в группе с высокой дозой клеток. Через год после процедуры у семи участников, получивших высокую дозу, время облегчения симптомов в среднем увеличилась на 2,16 часа в день, а время ухудшения симптомов сократилось на 1,91 часа в день. У пяти участников из группы меньшей дозы сообщили о меньшем абсолютном изменении периодов с симптомами и без них. В целом тяжесть моторных нарушений значительно снизилась. Старт второй фазы испытаний этой терапии намечен на первую половину 2024 года. Ранее мы рассказывали о том, что развитие болезни Паркинсона можно спрогнозировать по толщине слоев сетчатки глаза.