Редкая мутация у жительницы Шотландии подавила чувство боли и тревожность

Благодаря специфической мутации жительница Шотландии почти не чувствует боли и не склонна к тревожности. Ученые обнаружили у нее редкий генотип, благодаря которому в организме увеличивается концентрация эндогенных каннабиноидов и родственных им веществ. Ген и фермент, изменения в которых дают такой эффект, рассматривают как потенциальную мишень для новых обезболивающих средств. Описание клинического случая опубликовано в British Journal of Anaesthesia.

Гидролаза амидов жирных кислот (FAAH) – фермент, ответственный за катаболизм различных биоактивных амидов жирных кислот (FAA), которые играют важную роль в болевой чувствительности, а также тревожности, депрессии и выработке реакции на страх. К FAA относятся эндоканнабиноиды (N-ацил- этаноламины, в частности анандамид) и близкие к ним вещества (олеойлетаноламин и пальмитойлетаноламид). Выключение FAAH у лабораторных мышей в эксперименте приводило к повышению концентраций FAA и снижению болевой чувствительности у животных. Ученые рассматривают FAAH как потенциальную мишень для новых классов анальгетиков и анксиолитиков. Но клинические исследования ингибиторов FAAH пока не привели к успеху.

У людей встречаются варианты гена FAAH (C385A; rs324420), при которых активность этого фермента понижена. Установлено, что с ними связано уменьшение болевой чувствительности. Женщинам, гомозиготным носительницам аллели rs324420, требовалось меньше обезболивания после операций по поводу рака молочной железы. Кроме того, было показано, что как у мышей, так и у людей с таким генетическим вариантом ниже тревожность, они проще забывают травматический опыт.

Исследователи под руководством Джеймса Кокса (James J. Cox) из Университетского колледжа Лондона (University College London) и Девиджита Сриваставы (Devjit Srivastava) из отделения анестезиологии Рейгморской больницы города Инвернесс в Шотландии описали клинический случай нечувствительности к боли и отсутствия предрасположенности к тревожности у пожилой женщины. Причиной феномена было сочетание генетических факторов, связанных с утратой функции FAAH.  

Джо Камерон обратилась в Рейгморскую больницу по поводу остеоартрита с деформацией запястно-пястных суставов на обеих руках. На тот момент ей было 66 лет. Пациентке была проведена ортопедическая операция с применением общей анестезии. Несмотря на то, что такое вмешательство обычно очень болезненно, после операции женщине не понадобились обезболивающие мероприятия, кроме приема парацетамола. Сниженная болевая чувствительность заинтересовала врачей и они решили лучше разобраться с этим случаем.

Оказалось, ранее у Джо был диагностирован остеоартрит бедренного сустава, который, с ее слов, протекал без боли. В возрасте 65 лет она перенесла операцию, после чего не требовала никаких обезболивающих. После обеих операций при оценке боли по шкале интенсивности результаты были 0 из 10, кроме первого послеоперационного дня, когда этот показатель составил 1 из 10. В анамнезе у пациентки было вмешательство по поводу варикоза вен и лечение у стоматолога без анестезии, а также ряд травм, включая перелом запястья и ожоги, при которых она не ощущала боли.

Учитывая историю безболезненных травм и операций, врачи направили пациентку к ученым из Королевского колледжа Лондона и Оксфордского университета, которые занимаются проблемами генетических основ боли. При осмотре на ее руках было обнаружены многочисленные шрамы, чувствительность ладоней и ступней к боли была сильно снижена.

Ученые отметили, что Джо оптимистически смотрит на жизнь. При прохождении опросника Generalized Anxiety Disorder-7 для диагностики тревожных расстройств, ее результат был 0 из 21, что говорит о самом низком уровне тревожности. Пациентка сообщила, что никогда не паникует в опасных ситуациях. Аналогичным образом, опросник Patient Health Questionnaire-9  не обнаружил у нее депрессии. В то же время, со слов женщины, у нее есть регулярные «провалы в памяти».

«Я знала, что я беззаботная, но я никогда не думала, что я как-то отличаюсь. Я думала, что это просто я. Я не замечала ничего странного, пока мне не исполнилось 65», - сказала Джо Камерон британскому изданию Guardian. Она добавила, что находки ученых развеселили ее.

Для секвенирования экзома ученые взяли геномную ДНК у пациентки, ее обоих детей и ее матери. После проведения дополнительных исследований у пациентки обнаружили гетерозиготную микроделецию, располагающуюся несколько ниже гена FAAH, и носительство аллели rs324420. Аналогичная делеция была обнаружена и у ее сына, который также сообщал о сниженном болевом пороге, но он не был носителем rs324420.

Микроделеция была локализована в псевдогене FAAH, который ученые назвали FAAH-OUT. Экспрессия псевдогена была обнаружена в головном мозге и ганглиях задних рогов спинного мозга. Авторы предполагают, что FAAH-OUT может кодировать длинную некодирующую РНК, а микроделеция подавляет нормальную функцию FAAH.

Чтобы проверить, как влияет сочетание микроделеции и носительства rs324420 на концентрацию биоактивных амидов жирных кислот, связанных с FAAH, ученые определили их уровень в крови пациентки и у четырех человек из контрольной группы: двух гетерозиготных и двух гомозиготных носителей rs324420. У Джо концентрация анандамина была на 70 процентов выше, а олеойлетаноламина и пальмитойлетаноламида – примерно в три раза выше, чем у участников контрольной группы.

«Мы обнаружили женщину с определенным генотипом, который снижает активность генов, которые уже считаются возможной мишенью для обезболивания и лечения тревожности», - сказал Джеймс Кокс.

Авторы предполагают, что такое нарушение чувствительности к боли может встречаться и у других людей. То, что у описанной женщины это состояние обнаружили лишь в возрасте 66 лет, подчеркивает возможность недостаточной освещенности проблемы.

Чтобы определить, какие FAA, кроме описанных, вносят вклад в подавление боли, требуются дальнейшие исследования, пишут ученые. По их мнению, новые сведения дают уникальную информацию о роли эндоканнабиноидной системы в обезболивании и указывают на возможности в разработке обезболивающих препаратов.

Ранее общий анестетик пропофол продемонстрировал потенциал в качестве средства лечения посттравматического стрессового расстройства.

Андрей Украинский