Пероральный прием низкомолекулярного вещества не дал мышам умереть от гриппа

Ученые создали низкомолекулярное соединение, которое способно нейтрализовать вирус гриппа, как это делают антитела широкого спектра. Оно показало высокую эффективность в эксперименте на мышах. Выгодной особенностью нового компонента является биодоступность при пероральном применении. Работа опубликована в Science.

По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно во время сезонных эпидемий гриппом заболевает до пяти миллионов человек, а количество смертей от болезни достигает 650 тысяч. В настоящее время известно три группы препаратов для лечения гриппа: блокаторы М2-каналов, ингибиторы нейроаминидазы и ингибиторы эндонуклеазы. Единственный препарат последней группы, балоксавир марбоксил, был одобрен для применения в нескольких странах в 2018 году. Высокая способность вируса к мутации приводит к увеличению его резистентности к существующим лекарствам, поэтому потребность в препаратах с другими механизмами действия велика.

Открытие нейтрализующих антител широкого спектра (bnAbs) к вирусу гриппа дало новую стратегию для работы над универсальной вакциной и лекарствами с новым механизмом действия. Мишенью для этих антител является часть вируса, обладающая наибольшим антигенным постоянством, — «ствол» гемагглютинина вируса гриппа (ГВГ). Моноклональные антитела CR6261 и разработанные позже белки и пептиды с аналогичным механизмом действия способны нейтрализовать большинство известных серотипов вируса гриппа А. Но все эти средства не действуют при употреблении внутрь, а моноклональные антитела, помимо этого, имеют высокую стоимость. Поэтому разработка низкомолекулярных веществ, эффективных при пероральном приеме и обладающих столь же широким спектром действия, востребована.

Группа ученых под руководством Марии ван Донген (Maria J. P. van Dongen) из Центра профилактики «Янссен» (Janssen Prevention Center) в Лейдене отобрала из 500000 низкомолекулярных соединений несколько молекул, которые способны связываться с ГВГ наподобие антител CR6261. Для этого они использовали технологию AlphaLISA. Наиболее подходящим кандидатом оказалось вещество из класса бензилпиперазинов JNJ7918. Для лучшего связывания с ВГВ его оптимизировали путем замены нескольких функциональных групп. Полученные два вещества хорошо связывались с ВГВ вирусов гриппа H1N1 A/California/07/2009 , H1N1 A/New Caledonia/20/1999, H1N1 A/ Brisbane/59/2007 и H5N1 A/Vietnam/1203/2004 и ряда других. Также они имели более благоприятный фармакокинетический профиль по сравнению с другими кандидатами: улучшилась растворимость в воде, период полувыведения у мышей после назначения внутрь увеличился до 2,4 часа, общая биодоступность при пероральном применении составила 30 процентов.

Пероральный прием полученного экспериментального препарата JNJ4796 защищал мышей от двадцати пяти полулетальных доз (LD₅₀) вирусов гриппа H1N1 A/Puerto Rico/8/1934. Все подопытные животные, получавшие JNJ4796 в дозе 50 и 10 мг/кг, начиная за один день до заражения и далее в течение семи дней, были живы на 21 день эксперимента. JNJ4796 облегчил течение болезни у мышей лишь частично, на что указывала потеря веса мышами. Другой компонент, JNJ8897, оказался менее эффективным: только половина мышей, получивших его, дожила до 21 дня. При воздействии сублетальных количеств вируса (LD₉₀), JNJ4796 в дозах 5 и 15 мг/кг два раза в сутки обеспечил стопроцентную выживаемость на фоне лишь небольшой потери массы тела.

Ученые оценили потенциальную возможность использования JNJ4796 у людей. Для этого была использована культура клеток бронхиального эпителия человека. Модель воспроизводила несколько важных характеристик дыхательных путей, которые могут повлиять на эффективность препарата: выработку слизи, работу цилиарного аппарата и метаболическую активность. Воздействие компонента на инфицированные клетки в течение 96 часов снизило титры вирусов H1N1 A/Puerto Rico/8/1934 в культуре на 90-99,9 процента в зависимости от концентрации препарата.

ГВГ состоит из двух субъединиц. Компонент JNJ4796, как и антитела CR6261, может связываться с обеими из них в области «ствола». Нейтрализация вируса происходит без цитотоксичности вследствие подавления изменений пространственной структуры ГВГ, которые позволяет ему сливаться с мембраной инфицируемой клетки.

Ранее ученые сообщали о создании «прототипа универсальной вакцины против гриппа»: они получили моноклональные нейтрализующие антитела против фрагмента «ствола» ГВГ. Очень много нужной информации о гриппе можно найти в нашем большом материале «Передай другому».

Андрей Украинский