Иммунная система ограничила разнородность раковых клеток
Ученые посмотрели как иммунная система взаимодействует с генетически неоднородными клетками раковых опухолей. Как говорится в работе, опубликованной в Science Immunology, иммунная система ограничивает потенциальное разнообразие клеток опухолей, уничтожая наиболее иммуногенные.
Клетки внутри каждой опухоли довольно неоднородны. Причина этому — их геномная нестабильность, когда разные клетки популяции быстро накапливают разные мутации. Такое разнообразие создает почву для отбора наиболее приспособленных раковых клонов, в частности, способных ускользнуть от внимания иммунной системы. Последняя играет очень важную роль в защите организма от злокачественных новообразований и вычищает большинство раковых клеток на ранних этапах. Поэтому под прессом иммунной системы выживают те раковые клоны, которые прошли тест на «невидимость». Несмотря на общепринятость этой идеи, довольно мало информации о том, что происходит на уровне популяции клеток и как именно иммунная система снижает гетерогенность популяции раковых клеток.
Группа французских ученых решила использовать для прояснения этого вопроса цветовой баркодинг. Эта технология позволяет сделать так, чтобы клетки вырабатывали разные флуоресцентные белки или их комбинации и, соответственно выглядели под микроскопом по-разному. При этом цветовая дифференциация сохраняется из поколения в поколение, так, что все потомки одной клетки (клоны) будут одинаково окрашены. Ученые взяли клетки лимфомы мышей, раскрасили их при помощи баркодинга в пять цветов и инъецировали другим мышам, при этом каждая особь получала одинаковое количество клеток каждого цвета, из которых впоследствии может развиться новообразование. Ученые предположили, что при отсутствии отбора соотношение цветов мало изменится, тогда как снижение гетерогенности клеток и появление доминантных клонов повлияет на цветовое распределение.
Потомки инъецированных раковых клеток заселяли в основном — как и положено лимфоме — костный мозг, селезенку и лимфатические узлы, но изредка обнаруживались и в других тканях, не связанных с лимфатической системой. Оказалось, что популяции раковых клеток в нелимфоидных тканях были практически всегда монохромны, то есть, вероятно, были потомками одной клетки.
Зачастую в клетках теряются целые хромосомы, и их отсутствие влияет на состав возможных антигенов и соответствующий иммунный ответ. Ученые подтвердили эту идею на примере Y хромосомы, несущей специфичный для самцов H-Y антиген. Мыши, от которых были получены клетки лимфомы были самцами и следовательно имели Y хромосому. Тем не менее, из-за генетической нестабильности около 28% клеток опухоли ее утратили, а вместе с ней и H-Y антиген. При попадании в самку, H-Y должен был действовать как раковый антиген и вызывать иммунный ответ в части клеток, тем самым имитируя ситуацию, в которой только часть раковых клеток видна иммунной системе. Действительно, зачистка клеток с Y хромосомой и без нее иммунной системой шла по-разному и зависела от пола мыши. У самок рост клеток был медленнее и были четко выражены доминантные клоны. Подробное расследование показало, что у всех них отсутствует Y хромосома. У самцов такого резкого снижения клонального разнообразия не наблюдалось и частота отсутствия Y хромосомы у них была примерно на том же уровне, что и в мышах-донорах.
Одним из наиболее перспективных методов лечения раков является иммунотерапия, в частности так называемое чекпойнт-ингибирование, о котором можно узнать подробнее из наших предыдущих материалов. Исследователи попробовали вылечить мышей при помощи этого метода и выяснили, что он существенно снижает клональное разнообразие даже в том случае, когда лечение не помогает снизить общий рост опухоли. Авторы статьи считают, что этот эффект может быть использован в паре с другими видами терапии, для которых генетическая разнородность раковой популяции является препятствием.
Чем страшны сказки о поседевших за ночь
Февральский ветер шуршит по иглам дугласовых пихт. С одной из колючих веток разноголосый дрозд с любопытством оглядывает сонный городок в штате Вашингтон. Дремать ему, впрочем, осталось недолго — на берегу реки найдено тело школьницы Лоры Палмер. В первом сезоне «Твин Пикса», пока агент Дейл Купер объедается вишневыми пирогами, отец убитой Лоры, юрист Лиланд Палмер, мечется по грани между горем и безумием. Наутро второго сезона он проснется белым как полярная лисица. Поседевший за ночь Лиланд обретет спокойствие причудливого характера: будет петь и танцевать, иногда срываясь на истерический хохот. Считается, что из-за сильного эмоционального потрясения, вроде того, что пережил Лиланд, можно резко растерять пигмент кожи и волос — меланин — и поседеть. Синдром, при котором волосы стремительно белеют, называют синдромом Марии-Антуанетты. Согласно легенде, перед казнью сверженная королева Франции тоже поседела за ночь. «Blanche par le malheur», побелевшая от горя, — написала Мария-Антуанетта на кольце, которое отправила принцессе де Ламбаль с несколькими прядями седых волос. Ей, как и Лиланду, было о чем понервничать. В историях и легендах внезапно поседевшие люди встречаются часто, а на страницах медицинских журналов — редко. К тому же эти клинические отчеты не всегда точны, а местами больше похожи на выдумки, чем на научные наблюдения. Один из немногих научных обзоров середины XX века едва набрал с полсотни случаев с 1827 года. Авторы исследования посвежее, 2013 года, отмечают, что из 196 случаев, описанных с 1800 года по настоящее время, лишь 44 были подтвержденными — то есть ученые и врачи лично наблюдали быстрое поседение. В остальных случаях авторы поверили на слово или пациенту, или коллегам. Десятилетиями туман из мифов позволял феномену нервной седины ускользать от исследователей. Но с 2010-х скепсис в отношении клинических случаев прошлого постепенно сменился живым научным интересом и исследованиями нервной седины у мышек в контролируемых лабораторных условиях. Сейчас мы знаем и про людей, что седина от стресса — не выдумка культуры. Пусть без преувеличений и не обошлось. Как можно поседеть от стресса? И раз уж это не сказки, чем опасна нервная седина? Седина — это нормально Нормой считается появление седых волос после 30 лет. К 50 годам у половины населения примерно половина волос [note=3142|будут седыми]. Ученые называют это «правилом 50/50/50». Как ни крути, если у вас есть волосы, возрастного, то есть физиологического, поседения вам не избежать. Волосы состоят из двух частей. Снаружи, над поверхностью кожи, виден стержень волоса — тонкая, гибкая нить из неживых, ороговевших эпителиальных клеток, кератиноцитов. Под поверхностью кожи находится корень из живых клеток, которые продолжают делиться. Корень окружен оболочкой из кожи и соединительной ткани — волосяным фолликулом. У основания волоса корень расширяется, образуя волосяную луковицу. В ней постоянно образуются новые клетки, которые затем ороговевают и склеиваются в волос. Цвет волосу придают два вида пигмента меланина. Эумеланин — темный пигмент, который отвечает за черный и коричневый цвет волос. Феомеланин — красноватый пигмент. В зависимости от количества и сочетания типов меланина меняется цвет волос: если много эумеланина, они будут темные; если эумеланина мало — светлые; если эумеланина мало, а феомеланина много — рыжие. (Подробнее о том, как баланс этих пигментов влияет на окрас кошек — в материале «Раскрашиваем котика».) Меланин синтезируют клетки меланоциты в луковице волоса. Меланоциты упаковывают пигмент в меланосомы — пузырьки внутри клетки. Затем пузырьки с пигментом переносятся по длинным ветвящимся отросткам меланоцита в эпителиальные клетки. Пока наверняка неизвестно, как именно меланосомы попадают в клетки волоса, но, скорее всего, меланоциты выделяют пузырьки с пигментом во внешнюю среду, а эпителиальные клетки их «заглатывают». Если же меланоциты начинают плохо работать, меланосом с пигментом в волосе становится совсем мало, их место занимают пузырьки без пигмента, и волосы становятся седыми. Считается, что изменение цвета волос жестко синхронизировано с фазами роста волоса. Каждый волосяной фолликул раз в несколько лет проходит через три этапа: Анаген — фаза роста. На этой стадии клетки в луковице волоса — кератиноциты и меланоциты — способны делиться. В каждый момент времени около 90 процентов волос находится в фазе роста. В среднем анаген длится от двух до пяти лет, но может длиться меньше, если вы нервничаете, плохо питаетесь или состарились.Катаген — фаза, в которую волосяная луковица отсоединяется от кровеносных сосудов и нервов. Она значительно короче анагена и длится от трех до шести недель. В катаген предшественники кератиноцитов и меланоцитов отмирают и перестают делиться.Телоген — фаза покоя. Через несколько месяцев после утраты кровяного снабжения оголодавший волос выпадет. В течение примерно недели фолликул пустует, а затем там постепенно начинают делиться стволовые клетки и зарождается новый волос. Начинается новый анаген. В ранней фазе роста в нижней части волосяного фолликула возникают две популяции стволовых клеток. Первая популяция — это зародыш волоса. Другая популяция мигрирует из области выпуклости (bulge, область между мышцей, поднимающей волос, и сальной железой). Эти стволовые клетки спускаются к основанию новой волосяной луковицы, и превращаются в зрелые меланоциты, которые займутся окрашиванием нового волоса пигментом. Считается, что если в фазе покоя предшественники меланоцитов успели сползти к волосяной луковице и волос уже начал расти каштановым, рыжим или черным, после этого ничто не заставит его поседеть. Количество меланоцитов и их способность накачивать волос цветом остаются практически неизменными весь цикл роста, а поседеть может уже фактически новый волос в новую волну миграции стволовых клеток. Поскольку с возрастом пул стволовых клеток истощается, в зародыш волоса попадает меньше предшественников пигментных клеток, они меньше пачкают эпителиальные клетки, и новый волос растет седым. Как правило, однажды побелев, волос уже не вернет себе цвет. Однако некоторые данные показывают, что процесс поседения все же чуть более гибкий: в исключительных случаях волос может начать седеть посреди фазы роста, какое-то время расти седым, а потом возвращать себе цвет. Так или иначе, волосы у Лиланда Палмера не могли поседеть за ночь. Седина не может появляться быстрее, чем растет волос. Согласно классической гипотезе появления седины, за ночь Лиланду пришлось бы синхронизировать фазы роста волос по всей голове до фазы покоя, облысеть и отрастить густую шевелюру новых седых волос. То есть ужать цикл выпадения и роста волоса с нескольких лет до одной ночи. При всей спорости безумных танцев, Лиланду за ночь такое не успеть. Более гибкий сценарий появления седины тоже не оставляет шансов: мы бы наблюдали постепенное отрастание седых волос, примерно по сантиметру в месяц, а не внезапные ночные метаморфозы. Мгновенное появление седины у мистера Палмера на экране и у сверженной королевы Франции в исторической легенде — абсурдное преувеличение. Но у любого абсурда есть причины, и поседеть быстрее обычного они действительно могли. Возможных причин — несколько. Вы лысеете Первый задокументированный случай внезапного побеления волос зафиксирован в Талмуде и датируется 83 годом нашей эры. Это история про раввина Элазара бен Азария, которого избрали председателем Синедриона, высшего суда в земле Израиля, в юном-преюном возрасте 18 лет. Жена юноши была обеспокоена, что тот выглядит слишком молодо для своей должности. К счастью, в тот же день у раввина появилось 18 рядов седых волос. Средневековый раввин Маймонид утверждал, что седина появилась из-за напряженной учебы: день и ночь бен Азария корпел над Торой, из-за чего ослаб и резко постарел. Это была первая из многих попыток объяснить, почему волосы могут быстро побелеть. В 1806 году французский химик и фармацевт Луи-Николя Воклен предположил, что выделяется некоторое таинственное вещество, которое растворяет пигмент. Спустя 60 лет немецкий физиолог Леонард Ландуа придумал другой механизм внезапного поседения: по его гипотезе, при внезапном поседении внутрь волоса почему-то проникают пузырьки воздуха, что придает ему белый оттенок из-за преломления света. А уже в начале XX века Илья Мечников допустил, что по волосам ползают особые иммунные клетки — пигментофаги, которые поглощают пигмент, а затем относят его к волосяной луковице и откладывают в соединительной ткани. И если предположения Мечникова и Воклена не нашли поддержки и были забыты, то у гипотезы воздушных пузырьков, напротив, даже в 1950-х были сторонники, пусть и использовали ее в качестве объяснения [note=3143|faux de mieux]. Сейчас внезапное поседение все чаще объясняют тем, что меняется цикл роста волос: анаген становится короче, волосы быстрее выпадают, а новые вырастают с нехваткой пигмента. Избыточное выпадение волос называют телогеновой алопецией (telogen effluvium), и начинается она через два-три месяца после воздействия какого-то триггера. Триггером могут быть лекарства (оральные контрацептивы, антидепрессанты, бета-блокаторы), травма, эмоциональный стресс или проблемы с диетой, вроде нехватки калорий, белка и жирных кислот в пище. Еще одна возможная причина — облучение ультрафиолетом. Трихологи даже замечают «эффект лета», когда количество пациентов с телогеновой алопецией увеличивается с июля по октябрь. Вряд ли Лиланд Палмер оголодал в Твин Пиксе, знаменитом своими вишневыми пирогами. Также маловероятно, что в феврале ему напекло голову. Но эмоциональный стресс налицо, как, впрочем, вероятно и использование антидепрессантов. Под клиническую картину не подходит лишь срок появления седины — с момента смерти Лоры к началу второго седого сезона проходит пара недель, а не два-три месяца, которые необходимы для манифестации заболевания. Пусть время в Твин Пиксе течет очень своенравно, но версию с telogen effluvium для Лиланда все же придется отбросить. Но вот в случае с Марией Антуанеттой на развитие седины после избыточного выпадения волос времени было более чем достаточно: между заключением в Тампль и восхождением на эшафот прошло более года. Кроме того, королеву в заточении почти никто не видел, а значит ее появление на казни поседевшей могло быть воспринято как произошедшее за одну ночь. Но у Лиланда был один недостаток: он нервничал. Вы нервничаете Помимо повышенной скорости выпадения волос стресс приводит к истощению популяции стволовых клеток, которые могли бы стать меланоцитами. Важную роль в поддержании работы волосяного фолликула играют окружающие его клетки: например жировой ткани и иммунные. Волосяные фолликулы также оплетены чувствительными нервами и нервами вегетативной нервной системы. При этом вегетативная нервная система — одна из главных при реагировании на стресс. В критические моменты ее симпатическая часть со своими медиаторами (адреналином, норадреналином и кортизолом) включает реакцию «бей или беги» ([note=3146| «fight or flight»]). В современном мире нам редко приходится использовать эту реакцию в прямом смысле, тем не менее симпатическая нервная система все равно активируется. Но нервы, которые находятся в тесном контакте с волосяным фолликулом, в ситуации стресса могут случайно нарушить его работу. Часть нервных окончаний симпатической системы примыкают к области выпуклости, где обитают предшественники меланоцитов. У мышек стресс приводит к выбросу адреналина из нервных окончаний у фолликула. Из-за адреналина стволовые клетки начинают слишком активно делиться и мигрировать. В конце концов в области выпуклости ничего не остается: популяция предшественников меланоцитов полностью истощается, растущий волос некому подкрасить и появляется седина. Особенности биологии волоса, его роста и пигментации отличаются у людей и других млекопитающих: например, циклы роста у грызунов, как правило, короче и чаще, чем у человека. Кроме того, разнится и возраст появления седины: в то время как шимпанзе и собаки отращивают седину старея, у самцов серебристоспиных горилл седина появляется после 12 лет как статусный аксессуар. Поэтому переносить результаты исследований с животных на человека следует с осторожностью. Хотя Лиланд — не мышка, у него вполне могла сбоить [note=3144|стрессорная ось]. Косвенно на роль активации симпатической нервной системы в появлении седины от стресса у человека указывают случаи пациентов, у которых иссечение симпатических нервов на уровне шейного или поясничного отделов приводило к тому, что седина, наоборот, появлялась позже обычного. И если во внезапно появившейся седине виновата избыточная активация симпатической нервной системы, то поседевшие волосы — меньшая из проблем организма. Как, впрочем, было и у мистера Палмера. Седина — не то, чем кажется Если нормальная физиологическая серебристая шевелюра ассоциируется со старостью, то появление значительной седины до 30 лет считается преждевременным. Как и стрессовое внезапное поседение в любом другом возрасте. Остается вопрос: если наступает преждевременная седина — означает ли это и преждевременное старение? Эпидемиологические исследования показывают, что ранняя седина связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, метаболическим синдромом, остеопенией (это уменьшение содержания минералов в костной ткани), болезнью Альцгеймера и даже тяжелым протеканием коронавирусной инфекции. Причем ранняя седина ухудшает прогноз по появлению заболеваний сердца до 40 лет даже сильнее, чем лишний вес или семейный анамнез. Так что ранняя седина, кажется, идет рука об руку с несвоевременным появлением возрастных болезней: сердце шалит, кости ломаются, голова начинает работать с перебоями. Возможно, дело в том, что седина — чувствительный маркер нарушений в организме. Каждый волосяной фолликул — микроорган, который спонтанно отмирает и регенерирует раз в три-пять лет. Но в условиях стресса фолликулу сложнее самовосстанавливаться: это может быть связано с повреждением клеток свободными радикалами или хроническим воспалением. Избыточная активация симпатической нервной системы — тоже одна из возможных причин. При этом стрессовое истощение задевает не только лишь волосы. Исследования показывают, что стресс и изменения в балансе возбуждения и торможения симпатической нервной системы ускоряют старение всего организма. Стресс приводит к нарушениям в метаболизме глюкозы и жиров, увеличению рисков развития ожирения, сахарного диабета, заболеваний печени и сердечно-сосудистых заболеваний. Седина у нервных мышек намекает, что стресс истощает популяцию стволовых клеток и делает ткани неспособными к регенерации. Наконец, избыточная активация симпатической нервной системы, из-за которой белеют волосы, вредит и мозгу. Из-за разбалансировки стрессорной оси происходит усиленный выброс норадреналина в мозге. В конечном счете это приводит к накоплению в нейронах неправильно свернутых тау-белков и гибели клеток — главных признаков болезни Альцгеймера. И пусть мы знаем наверняка, что в реальности Лиланд не мог бы поседеть за ночь, но можем с некоторой уверенностью предположить, что его нервная седина намекала на риски болезней сердца, метаболического синдрома и нейродегенерации. Особенно вероятным диагнозом кажется болезнь Альцгеймера, ведь помимо седины в клиническую картину нервно пританцовывающего героя «Твин Пикса» добавляется психоз, который часто встречается при болезни Альцгеймера и может возникать на ранней стадии нарушений умственных способностей или даже до этого симптома. Лиланд не успел выжить из ума из-за скоропостижной смерти. Вернее, очень даже успел, но не из-за болезни Альцгеймера, о которой намекала нервная седина. Первый сезон сериала изрядно разлохматил стрессорную ось мистера Палмера, и это привело к внезапному побелению. Но седина — лишь маленькая эстетическая неполадка по сравнению с букетом заболеваний, которые могли появиться у героя из-за стресса. Потому что если нормальная седина — это лишь маленькая старость, то нервная седина — маленькая внезапно нагрянувшая старость.