Клеточные войны: новая надежда

Главной темой нового номера журнала Science стала иммунотерапия рака — группа новых подходов в терапии злокачественных опухолей, на развитие которых сейчас направлена значительная часть усилий исследователей. В этом выпуске ведущие специалисты в области иммунотерапии опубликовали обзоры исследований в области «чекпойнт»-терапии, противораковых вакцин, а также обзор, посвященный проблемам в создании лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами (CAR-T). О том, что такое иммунотерапия рака, какие направления туда входят, и почему ученые возлагают на нее такие большие надежды, мы попросили рассказать научного сотрудника группы генной иммуноонкотерапии Института биоорганической химии РАН Алексея Кузьмича.

Традиционные методы лечения рака — химио- или лучевая терапия — это попытка «внешними средствами» уничтожить активно делящиеся опухолевые клетки. Задача иммунотерапии, куда входит целая группа методов, сделать так, чтобы иммунная система пациента сама включилась в эту войну.

В каком-то смысле иммунотерапия — это «естественный» метод лечения злокачественных заболеваний. Дело в том, что злокачественные клетки постоянно образуются в организме человека за счет естественных процессов (в основном, ошибок репликации при делении), но благодаря работе иммунитета они своевременно распознаются и уничтожаются. Если иммунитет ослабевает (например, с возрастом) или мутантные клетки находят способ его обмануть — равновесие нарушается и возникает рак. Иммунотерапия — это способ восстановить равновесие.

Результаты, которые демонстрируют те или иные иммунопрепараты в клинике в последние годы, выглядят обнадеживающе. Большинство традиционных химиотерапевтических препаратов успешно действуют в начале лечения, однако через некоторое время у опухолевых клеток развивается устойчивость к ним, и болезнь возвращается. В случае с иммунотерапией многие пациенты демонстрируют полную и продолжительную ремиссию, причем нередко в запущенных случаях, когда метастазы распространились по всему телу. Кроме того, иммунотерапия порой срабатывает тогда, когда другие способы лечения перестали работать (или не сработали вовсе).

Можно выделить такие направления иммунотерапии:

Противораковые вакцины — в организм вводят вещества, вырабатываемые раковыми клетками, с целью выработки специфического иммунного ответа на них.

Модуляторы работы иммунитета (цитокиновая терапия) — в организм вводят сигнальные белки или факторы роста, которые увеличивают количество иммунных клеток и их активность в целом.

Чекпойнт-ингибиторы (или ингибиторы контрольных точек иммунитета) — соединения (обычно моноклональные антитела), которые подавляют активность контрольных точек иммунитета.

Поясним подробнее, как работает последний метод. На поверхности иммунных клеток есть рецепторы — так называемые контрольные точки иммунитета («чекпойнты», от английского checkpoint), активация которых подавляет развитие иммунного ответа. Это, в частности, белки PD-1 и CTLA4. Подавление необходимо для предотвращения избыточной активации иммунитета и развития аутоиммунных заболеваний.

Опухолевые клетки научились использовать эти рецепторы, чтобы избежать атаки иммунной системы. Они вырабатывают большие количества белковых активаторов, узнающих эти рецепторы, и подавляют иммунитет. Чекпойнт-ингибиторы связываются с этими активаторами или рецепторами, блокируют их и таким образом не дают опухолевым клеткам избежать иммунной реакции.

Четвертое направление — клеточная иммунотерапия. В этом случае иммунные клетки извлекают из организма, в пробирке «обучают» распознавать (или представлять) мишени на поверхности опухолевых клеток, после чего вводят пациенту, где они формируют противоопухолевый иммунный ответ. К этой группе относится CAR-T терапия и терапия обученными антиген-представляющими клетками. CAR-T, то есть лимфоциты с химерными антигенными рецепторами, обладают целым рядом преимуществ: это высокоспецифичная терапия, при применении которой существует вероятность полного уничтожения всех клеток, несущих опухолевый антиген — это может привести к излечению пациента даже если другие виды лечения оказались бессильны. Такие лимфоциты могут длительно оставаться в крови и поддерживать терапевтический эффект. (В США за последний год было одобрено два препарата на основе CAR-T против различных форм лейкимии — прим. ред.).

Конечно, даже у самых перспективных препаратов есть не только плюсы, но и минусы. К примеру, не все виды опухолей хорошо отвечают на терапию ингибиторами чекпойнтов. Эти препараты назначают только в том случае, если в опухоли экспрессируется активаторный белок чекпойнта (например, PD-L1 для чекпойнта PD-1). При этом четких прогностических маркеров эффективности такого лечения до сих пор не найдено. Так, экспрессия в опухоли PD-L1 не гарантирует положительного отклика даже на 50 процентов. При этом такие препараты довольно дорого стоят. Серьезным ограничением является высокая частота побочных эффектов, связанная с атакой иммунной системой нормальных тканей. В настоящее время проходит испытания большое количество комбинаций чекпойнт-ингибиторов c другими видами терапии. Судя по всему, такие сочетания могут проявлять хороший синергизм — например, радиотерапия приводит к гибели опухолевых клеток, что привлекает иммунные клетки в опухоль, а чекпойнт-ингибиторы помогают преодолеть подавление иммунной системы и атаковать выжившие опухолевые клетки.

К минусам клеточной иммунотерапии в первую очередь относится опасный побочный эффект, обусловленный «цитокиновым штормом», то есть одновременным выбросом большого количества медиаторов воспаления. Он может привести даже к смерти пациента. Кроме того, атаке подвергаются и нормальные клетки с целевым маркером на поверхности. Так, после CAR-T терапии лимфомы происходит уничтожение B-клеток в организме, поэтому пациенты после лечения вынуждены регулярно получать антитела для защиты от инфекций. CAR-T хорошо себя проявили в терапии рака крови, однако их эффективность против солидных (твердых) опухолей ставится под сомнение. Причиной тому является высокая гетерогенность клеток в таких опухолях и затрудненный доступ в опухолевую ткань. Кроме того, эта терапия очень дорого стоит — для первых одобренных препаратов стоимость курса составляет сотни тысяч долларов.