Переключения рецептора серотонина подскажут формулы лекарств без побочных эффектов

Расположение агонистов рецептора серотонина в связывающем кармане белка

Yao Peng et al / Cell 2018

Исследователи смогли определить структуру одного из подтипов серотониновых рецепторов в комплексе с двумя препаратами – широкого и узкого спектра действия. Эти данные помогут в разработке лекарств направленного действия с меньшим количеством побочных эффектов против таких расстройств как мигрень, ожирение, депрессия и шизофрения. Исследование опубликовано в журнале Cell.

Серотонин — один из основных нейромедиаторов в организме человека и выполняет разнообразные физиологические функции. Помимо роли в центральной нервной системе, серотонин принимает участие в процессах регуляции тонуса сосудов, свертывания крови, воспаления и так далее. Гормон активирует разнообразные биохимические каскады путем активации 5-HT-рецепторов, которые делятся на семь типов (5-HT1 – 5-HT7). Рецепторы серотонина представляют собой мишени для огромного количества медицинских препаратов, которые используются в терапии ряда нарушений, включая нарушения сна, мигрень, психические расстройства и даже ожирение. Тем не менее, учитывая разнообразие рецепторов и различие опосредуемых ими функций, применение подобных препаратов чревато побочными эффектами, причем нежелательные эффекты возникают даже при активации рецепторов внутри одного типа.

Рецепторы 5-HT-подтипа рассматриваются как перспективная мишень в терапии ожирения (их селективным агонистом в данном случае является препарат лоркасерин). Однако случайная активация очень похожих на них рецепторов 2a и 2b-подтипов может привести к побочным эффектам в виде галлюцинаций, напоминающих эффект ЛСД, и патологии сердечного клапана.

Приблизиться к решению проблемы разработки максимально селективных препаратов может помочь определение структуры рецепторов, например, методом рентгеноструктурного анализа кристаллов белка. Группа исследователей, включая сотрудников Технического университета Шанхая (Китай), университета Северной Каролины (США), университета Южной Калифорнии (США) и МФТИ (Россия) разрешила структуры рецепторов серотонина 5-HT-подтипа в комплексе с двумя препаратами — эрготамином и ритансерином.

Эрготамин представляет собой природный агонист серотониновых рецепторов, выделенный из спорыньи. В настоящее время его прописывают, например, при тяжелых формах мигрени. Однако эрготамин обладает максимально неселективным действием, и помимо активации нескольких типов серотониновых рецепторов способен воздействовать на рецепторы дофамина и адреналина. Ритансерин является обратным агонистом серотонина, то есть он связывается с теми же рецепторами, что и серотонин, но связывание приводит к обратному эффекту (подавлению рецептора). В отличие от эрготамина, ритансерин селективно связывается с 5-HT-рецепторами.

Таким образом, структуры белка в комплексе с селективным и неселективным агонистами позволили ученым понять, чем различаются активное и неактивное состояния рецептора и установить ключевые принципы селективного воздействия.

Как пояснил сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов МФТИ Петр Попов, определяющим компонентом успеха стало определение аминокислотных остатков в составе рецептора, замена которых позволила стабилизировать его структуру и получить хорошие кристаллы. Это стало возможным благодаря компьютерному анализу в сочетании с машинным обучением.

Из-за сложностей в получении кристаллов этих белков, до сих пор ученые смогли разрешить структуры только рецепторов 5-HT1B и 5-HT2B-подтипов. Одна из этих работ посвящена определению структуры 5-HT2B-рецептора в комплексе с ЛСД – психоактивным веществом, которое также является агонистом серотониновых рецепторов. Оказалось, что необычайно сильный эффект ЛСД на мозг человека обусловлен формированием «рецепторной ловушки» при взаимодействии молекулы с белком.

Дарья Спасская

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.