Переключения рецептора серотонина подскажут формулы лекарств без побочных эффектов
Исследователи смогли определить структуру одного из подтипов серотониновых рецепторов в комплексе с двумя препаратами – широкого и узкого спектра действия. Эти данные помогут в разработке лекарств направленного действия с меньшим количеством побочных эффектов против таких расстройств как мигрень, ожирение, депрессия и шизофрения. Исследование опубликовано в журнале Cell.
Серотонин — один из основных нейромедиаторов в организме человека и выполняет разнообразные физиологические функции. Помимо роли в центральной нервной системе, серотонин принимает участие в процессах регуляции тонуса сосудов, свертывания крови, воспаления и так далее. Гормон активирует разнообразные биохимические каскады путем активации 5-HT-рецепторов, которые делятся на семь типов (5-HT1 – 5-HT7). Рецепторы серотонина представляют собой мишени для огромного количества медицинских препаратов, которые используются в терапии ряда нарушений, включая нарушения сна, мигрень, психические расстройства и даже ожирение. Тем не менее, учитывая разнообразие рецепторов и различие опосредуемых ими функций, применение подобных препаратов чревато побочными эффектами, причем нежелательные эффекты возникают даже при активации рецепторов внутри одного типа.
Рецепторы 5-HT2С-подтипа рассматриваются как перспективная мишень в терапии ожирения (их селективным агонистом в данном случае является препарат лоркасерин). Однако случайная активация очень похожих на них рецепторов 2a и 2b-подтипов может привести к побочным эффектам в виде галлюцинаций, напоминающих эффект ЛСД, и патологии сердечного клапана.
Приблизиться к решению проблемы разработки максимально селективных препаратов может помочь определение структуры рецепторов, например, методом рентгеноструктурного анализа кристаллов белка. Группа исследователей, включая сотрудников Технического университета Шанхая (Китай), университета Северной Каролины (США), университета Южной Калифорнии (США) и МФТИ (Россия) разрешила структуры рецепторов серотонина 5-HT2С-подтипа в комплексе с двумя препаратами — эрготамином и ритансерином.
Эрготамин представляет собой природный агонист серотониновых рецепторов, выделенный из спорыньи. В настоящее время его прописывают, например, при тяжелых формах мигрени. Однако эрготамин обладает максимально неселективным действием, и помимо активации нескольких типов серотониновых рецепторов способен воздействовать на рецепторы дофамина и адреналина. Ритансерин является обратным агонистом серотонина, то есть он связывается с теми же рецепторами, что и серотонин, но связывание приводит к обратному эффекту (подавлению рецептора). В отличие от эрготамина, ритансерин селективно связывается с 5-HT2С-рецепторами.
Таким образом, структуры белка в комплексе с селективным и неселективным агонистами позволили ученым понять, чем различаются активное и неактивное состояния рецептора и установить ключевые принципы селективного воздействия.
Как пояснил сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов МФТИ Петр Попов, определяющим компонентом успеха стало определение аминокислотных остатков в составе рецептора, замена которых позволила стабилизировать его структуру и получить хорошие кристаллы. Это стало возможным благодаря компьютерному анализу в сочетании с машинным обучением.
Из-за сложностей в получении кристаллов этих белков, до сих пор ученые смогли разрешить структуры только рецепторов 5-HT
и 5-HT
-подтипов. Одна из этих работ посвящена определению структуры 5-HT
-рецептора в комплексе с ЛСД – психоактивным веществом, которое также является агонистом серотониновых рецепторов. Оказалось, что необычайно сильный эффект ЛСД на мозг человека
формированием «рецепторной ловушки» при взаимодействии молекулы с белком.
Дарья Спасская
Они нам кажутся почти в два раза легче своего реально веса
Исследователи из Великобритании предложили людям сравнить вес их собственных ладоней и грузов, подвешенных к рукам, чтобы выяснить, насколько верно люди оценивают массу своего тела и его частей. Проведенные эксперименты показали, что испытуемые сильно занижают вес собственных кистей — в одном из экспериментов он оказался на 49,4 процента ниже, чем реальный. Результаты опубликованы в Current Biology. Когда мы берем какой-то предмет, его ощущаемый вес связан с чувством усилия — величиной двигательных команд, которые направляются мышцам. За восприятие веса самого нашего тела и его частей тоже отвечает центральная нервная система, но нет конкретных сенсорных рецепторов, которые были бы в этом задействованы. Воспринимаемый вес тела может меняться из-за усталости, анестезии и других факторов. Пациенты, перенесшие инсульт с параличом конечности, часто жалуются на то, что конечность стала тяжелее. Протезы тоже кажутся людям более тяжелыми, хотя часто весят меньше реальной руки или ноги. Элиза Ферре (Elisa R. Ferrè) из Лондонского университета и ее коллеги решили выяснить, как люди воспринимают вес собственной кисти. В трех экспериментах участвовали 60 человек. До начала испытаний каждый участник опускал кисть левой руки, опирающейся на предплечье, на 30 секунд, чтобы оценить ее вес. Затем к уже лежащей на подушке руке крепили браслет, на который подвешивали грузы разной массы. Участники должны были сказать, что ощущалось тяжелее — кисть или груз. Грузом выступали пакетики с рисом, всего их было 16 штук, а их масса составляла от 100 до 600 грамм. В экспериментах ученые использовали психофизическую лестницу. Среднюю массу кисти, согласно ранее проведенным исследованиям, ученые взяли за 400 грамм. Первый подвешенный груз отличался на 200 грамм, то есть его масса составляла 200 либо 600 грамм — в зависимости от того, была лестница нисходящей или восходящей. Массу следующего груза выбирал алгоритм: если участник считал, что груз тяжелее ладони, следующий подвешенный груз был легче, и наоборот. Так спустя какое-то количество испытаний масса грузов начинала колебаться вокруг некоторой цифры — предполагаемой (участником) массы кисти. В первом эксперименте 20 участников просто сравнивали вес кисти и вес груза. Всего с ними провели три блока по 20 испытаний. В конце эксперимента ученые измерили реальную массу кистей участников, посчитав объем вытесненной рукой воды. Средняя масса кисти составила 327,9 грамм. Участникам, однако, казалось, что их кисть весит гораздо меньше: средний ощущаемый вес кисти оказался в среднем на 49,4 процента ниже, чем реальный, — то есть кисть, по мнению испытуемых, весила менее 200 грамм (p < 0,0001). Во втором эксперименте участвовало еще 20 человек. Теперь после серии испытаний ученые попросили людей в течение десяти минут делать упражнения с ручным тренажером, чтобы их кисть устала. Усталость люди оценивали по стобалльной шкале; до начала испытаний она составляла в среднем 10 баллов, а после упражнений — 70. И до, и после упражнений участники воспринимали свои ладони более легкими, чем есть на самом деле. Однако уставшая рука казалась им немного тяжелее, и ощущаемый вес был уже на 28,8 процента ниже реального (p < 0,01), по сравнению с 43,9 процента до упражнений (p < 0,0001). В третьем эксперименте другие 20 участников пытались взвесить свою руку и мешочки с рисом, однако теперь в каждом испытании они чувствовали поочередно и вес кисти, и вес груза. Независимо от того, что они взвешивали первым, рука все равно казалось им легче, чем она есть на самом деле — в среднем на 33,4 процента (p < 0,001) Исследователи предположили, что такое искажение восприятия, возможно, помогает нам сравнивать массы двух предметов, которые мы берем в обе руки. Если один предмет весит 400 грамм, а другой 500, и к ним добавляется еще и масса самих рук (около 3 килограмм), то распознать, что тяжелее, а что легче, будет сложно. Таким образом, перцептивное «вычитание» веса собственных конечностей может улучшить восприятие веса самих предметов. Также авторы считают, что занижение ощущаемого веса тела — механизм, который помогает нервной системе модулировать активность, или, наоборот, отдых. А воспринимаемый вес предметов можно изменить в виртуальной реальности. Например, если предмет движется медленнее, чем рука, он будет казаться немного тяжелее. А еще более тяжелыми виртуальные объекты станут, если надеть на запястья вибрирующие ремешки.