Необычную силу ЛСД объяснили рецепторной «ловушкой»

Два независимых научных коллектива из США и Швейцарии получили новые данные о рецепторном действии ЛСД и роли рецепторов в реализации его психоделических эффектов. Одна из работ опубликована в журнале Cell, другая появилась в журнале Current Biology.

ЛСД (диэтиламид лизергиновой кислоты) — полусинтетическое производное эрголиновых алкалоидов спорыньи (Claviceps purpurea). Его впервые синтезировал в 1938 году швейцарский фармаколог Альберт Хофман, он же случайно обнаружил психоактивные эффекты вещества в 1943 году. ЛСД стал прототипом психоделических галлюциногенов и является наиболее сильным из известных психоактивных веществ, эффективным в дозах менее 100 микрограммов. Было показано, что он действует на различные связанные с G-белком рецепторы к аминовым нейромедиаторам (в частности, к серотонину, дофамину и норадреналину), причем активирует как «канонический» сигнальный путь G-белка, так и альтернативный — бета-аррестиновый. Однако его точное взаимодействие с активным центром рецепторов известно не было.

Сотрудники Университетов Северной Каролины, Стэнфорда и Калифорнии провели рентгенокристаллографический анализ комплекса серотонинового 5-HT_2B-рецептора с ЛСД.

Выяснилось, что при взаимодействии с ЛСД основной (ортостерический) активный центр рецептора претерпевает конформационные изменения, чтобы «принять» молекулу вещества. Это объясняет селективность стереоизомера (+)-D-ЛСД в отношении серотониновых рецепторов — другие изомеры фармакологически неактивны.

Моделирование методом молекулярной динамики показало, что при связывании ЛСД с 5-HT_2B и гомологичным ему 5-HT_2А рецептором одна из внеклеточных петель рецепторной молекулы формирует своеобразную крышку, которая «запечатывает» молекулу вещества в активном центре рецептора. Ученые связывают с этим длительность действия ЛСД (от 6 до 15 часов в зависимости от дозы) и его эффективность в необычно малых дозах. По их мнению, это также свидетельствует в пользу справедливости многочисленных заявлений потребителей о том, что сверхмалые дозы ЛСД (порядка одной десятой от минимальной галлюциногенной) производят определенный эффект, который выражается в небольшом увеличении производительности мыслительной и творческой работы.

«Тот факт, что ЛСД попадает в „ловушку“, дает объяснение, почему крайне малые количества вещества могут производить эффект», — пояснил ведущий автор работы Брайан Рот (Bryan Roth).

Исследователи также обнаружили, что точечная мутация серотонинового рецептора, повышающая подвижность «крышки», значительно ускоряет диссоциацию с ним молекулы ЛСД и селективно блокирует активацию бета-аррестинового сигнального пути, что свидетельствует о важности этой «ловушки» для реализации действия вещества.

Работа научного коллектива из Университетских больниц Цюриха и Базеля посвящена рецепторным механизмам психоделических эффектов ЛСД, в частности, его действия на субъективное ощущения смысла. Для этого ученые пригласили для участия в эксперименте 22 студентов. Всех их попросили перечислить песни, имеющие большое значение лично для них. После этого участникам случайным образом дали плацебо, ЛСД или сочетание ЛСД с блокатором серотониновых 5-HT_2А-рецепторов кетансерином. Через некоторое время им дали прослушать названные композиции, схожие с ними произведения, а также музыку в стиле фри-джаз, которая не имела особой значимости для добровольцев. Во время прослушивания участникам проводили фМРТ мозга, после чего попросили их оценить осмысленность и приятность каждой композиции и чувство личной связи с ней.

Выяснилось, что фри-джаз вызвал субъективный эмоциональный ответ и приобрел значение только для участников, принявших чистый ЛСД. Также только у них проявились другие психоделические эффекты вещества, такие как чувства единения с миром, мистического откровения, отделения от тела и разнообразные синестезии. Кроме того, при прослушивании ранее незначимой музыки прием ЛСД вызывал значительную активацию корковых структур срединной линии мозга, отвечающих за обработку осмысленных стимулов. Кетансерин блокировал все эти эффекты, что свидетельствует о необходимости активации 5-HT_2А-рецепторов для их реализации.

Руководитель исследования Катрин Преллер (Katrin Preller) выразила надежду, что полученные результаты помогут разработать лекарственные препараты для лечения симптомов шизофрении, связанных с искаженным восприятием смысла (например, паранойи, при которой нейтральные предметы или люди кажутся враждебными).

В последние годы интерес исследователей к психоделикам, таким как ЛСД, псилоцибин и другие, и их потенциальному применению в медицине стал возобновляться. Это привело к появлению ряда публикаций о различных аспектах их действия. Так, мозг человека под действием ЛСД впервые рассмотрели на фМРТ, а также изучили действие этого вещества на язык. Также ученые подтвердили, что псилоцибин (основное действующее вещество галлюциногенных грибов) эффективен при тяжелой депрессии. Сумма проведенных исследований метилендиоксиметамфетамина (МДМА, MDMA, «экстази») стала поводом для разрешения в США масштабных клинических испытаний этого вещества.

Олег Лищук