Компьютерное моделирование помогло разработать новый препарат против ВИЧ

Компьютерное моделирование помогло создать новую молекулу для терапии и профилактики ВИЧ-инфекции из класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Вещество прошло успешные доклинические испытания на мышах, отчет об исследовании авторы опубликовали в Proceedings of the National Academy of Sciences.

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2016 году в мире было около 37 миллионов людей с ВИЧ-инфекцией, из которых более миллиона приходится на Россию. Современный подход к лечению инфекции включает в себя высокоактивную антиретровирусную терапию, при соблюдении которой вирусная нагрузка снижается практически до нуля. В состав набора препаратов, в том числе, входят ингибиторы обратной транскриптазы вируса, которые препятствуют встраиванию вирусного генетического материала в геном лимфоцитов и, таким образом, не дают вирусу размножаться.

Многие препараты, которые используются в терапии, имеют высокую токсичность и множество побочных эффектов, которые не дают пациентам соблюдать схему лечения. К тому же вирусы постепенно вырабатывают устойчивость к широко распространенным препаратам. Поэтому ученые занимаются разработкой новых веществ, обладающих противовирусной активностью.

Исследователи из Медицинской школы Йельского университета в США синтезировали новое вещество из класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и показали его эффективность на животных. Создать молекулу, которая бы работала в наномолярных концентрациях, не связывалась бы с нецелевыми ферментами и обладала бы нужной фармакокинетикой (поведением в организме) исследователям помогло компьютерное моделирование.

Используя математическую модель, авторы последовательно оптимизировали структуру молекулы, пока не получили удовлетворяющий требованиям «компонент I», представляющий собой диэфир катехола. Другая модель помогла предсказать параметры всасывания, выведения и метаболизм вещества в организме.

Проверка «компонента I» на лимфоцитах показала, что он нетоксичен для клеток и эффективен против нескольких штаммов вируса, в том числе лекарственно-устойчивых. Кроме того, что важно, компонент работает в сочетании с другими, уже использующимися на практике лекарствами. Серия экспериментов на мышах показала, что компонент долго присутствует в сыворотке крови, поэтому его можно принимать реже, чем другие препараты той же группы. Существенных побочных эффектов у препарата выявлено не было.

Исследователи также попробовали упаковать «компонент I» в наночастицы из биодеградируемого полимера, для того чтобы создать долго действующую форму препарата, которую нужно принимать только раз в месяц. Тесты на мышах показали, что концентрация вещества в сыворотке крови при приеме такой формы сохраняется в течение 35 дней.

На финальной стадии эксперимента ученые использовали так называемых «гуманизированных» трансгенных мышей с человеческими лимфоцитами. После заражения мышей вирусом им вводили препарат в течение месяца и отслеживали количество CD4+ лимфоцитов, в которых размножается ВИЧ, в крови. Если у контрольных мышей, которых не лечили, уже через две недели количество этих клеток упало практически до нуля, у мышей на терапии количество лимфоцитов через месяц сохранилось на уровне 50-60 процентов от начального.

По итогам доклинических испытаний исследователи сделали вывод, что «компонент I» хорошо подходит для дальнейших испытаний, в том числе в клинике. Кроме того, вещество можно рассматривать как перспективное средство профилактики развития инфекции.

Среди подходов, которые ученые рассматривают для борьбы с ВИЧ-инфекцией, — разработка противовирусных антител, использование CRISPR/Cas9 для удаления из генома лимфоцитов всех вирусных генов, Т-лимфоциты с химерными антигенными рецепторами (CAR-T) против ВИЧ и даже генная модификация вагинальной микрофлоры для предотвращения заражения. Подробнее о вирусе иммунодефицита человека и методах, которыми ООН собирается бороться с эпидемией, можно прочитать в нашем материале, посвященном Всемирному дню борьбы со СПИДом.