Первый поиск генных маркеров гомосексуальности принес два участка-кандидата
Первая попытка анализа всего генома человека в поисках генетических маркеров, связанных с гомосексуальностью у мужчин, указала на два возможных кандидата — это генетические варианты, расположенные в некодирующих областях двух генов, связанных с развитием мозга и работой щитовидной железы. Авторы исследования, опубликованного в Scientific Reports, предупреждают, что их выводы пока можно считать лишь спекуляцией, так как выборка участников была довольно маленькой (две тысячи человек).
Семейные и близнецовые исследования указывают на то, что гомосексуальность имеет генетическую компоненту, вклад которой оценивают в 30-40 процентов. Сексуальные предпочтения — многофакторный признак, молекулярно-генетические исследования которого до сих пор системно не проводились. Анализ, проведенный на небольшой выборке учеными из исследовательского института Университета здравоохранения Северного побережья (NorthShore University HealthSystem’s Research Institute), ранее показал связь генетического локуса, расположенного вблизи центромеры восьмой хромосомы, с гомосексуальностью у мужчин. Там же расположен единственный полиморфизм, обнаруженный в неопубликованном исследовании компании 23andMe, посвященном гомосексуальности. Тем не менее, полноценных полногеномных исследований, посвященных поиску маркеров гомосексуальности, до сих пор опубликовано не было.
Та же исследовательская группа из Университета здравоохранения и университета Чикаго, в сотрудничестве с Коллаборацией по молекулярной генетике шизофрении (MGS Collaboration), провела первый подобного рода анализ на выборке из 1077 гомосексуальных и 1231 гетеросексуальных мужчин европейского происхождения. Сексуальные предпочтения участников регистрировались только на основании их слов. У мужчин брали образцы ДНК и генотипировали при помощи платформы Affimetrix 5.0, включающей 500 тысяч однонуклеотидных полиморфизмов. Ведущим автором исследования стал Алан Сандерс (Alan Sanders) — психиатр, который занимается генетикой поведения.
По результатам анализа исследователи обнаружили несколько перспективных генетических вариантов, связанных с гомосексуальностью с уровнем значимости p=10-5-10-7. Тем не менее, необходимый для полногеномного исследования уровень значимости в p=5×10-8 ни в одном из случаев не был достигнут.
Ближе всего к нужному значению приблизились два варианта, первый из которых оказался расположен на 13 хромосоме в некодирующей области между генами SLITRK5 и SLITRK6. Большинство генов из этой группы экспрессируются в мозге и кодируют белки, ответственные за рост нейронов и формирование синапсов (межнейронных контактов). Ген SLITRK6, в частности, экспрессируется преимущественно в промежуточном мозге. Ранее было показано, что размер этой области коррелирует с сексуальными предпочтениями у мужчин.
Второй вариант обнаружили на 14 хромосоме в некодирующем участке гена TSHR, кодирующем рецептор тиреотропного гормона. Некоторые генетические варианты, расположенные в этом локусе, ассоциированы с развитием гипертиреоидизма — заболевания, связанного с повышенной концентрацией гормонов щитовидной железы. Исходя из этой ассоциации, авторы предположили, что гомосексуальность может быть связана с особенностями функционирования этого органа.
Несмотря на находку, авторы работы предупреждают, что выборка была довольно маленькой для полногеномного исследования, к тому же охватывала только мужчин европейского происхождения. Тем не менее, их работа ознаменовала начало генетических исследований подобного рода.
Несмотря на то, что такой признак, как гомосексуальность, казалось бы, не должен поддерживаться эволюцией, в различных популяциях количество гомосексуальных людей стабильно составляет 3-4 процента. Более того, этот феномен встречается не только среди людей, но и среди других животных, включая птиц и насекомых.
Согласно одной из теорий, гомосексуальное поведение может быть побочным продуктом антагонистической селекции, связанной с разными функциями одного гена у двух полов. Для одного пола такой генетический вариант, например, связанный с гомосексуальным поведением, может быть вреден, но для другого — настолько полезен, что все равно поддерживается в популяции. Мы рассказывали, как ученые подтвердили эту гипотезу на жуках Callosobruchus maculatus. Оказалось, что специально выведенная линия жуков, в которой особи часто демонстрировали гомосексуальное поведение, отличалась при этом повышенной плодовитостью.
Также мы рассказывали, что нейросеть научилась определять гомосексуальных людей по лицу с точностью 92 процента.
Исследование провели на личинках дрозофил
Японские исследователи в экспериментах с дрозофилами установили механизм влияния на нейропластичность фермента убиквитинлигазы, функции которого нарушены при синдроме Ангельмана. Как выяснилось, этот фермент в пресинаптических окончаниях аксонов отвечает за деградацию рецепторов к костному морфогенетическому белку, за счет чего устраняются ненужные синапсы в процессе развития нервной ткани. Отчет о работе опубликован в журнале Science. Синдром Ангельмана представляет собой нарушение развития, которое проявляется умственной отсталостью, двигательными нарушениями, эпилепсией, отсутствием речи и характерной внешностью. Его причиной служат врожденные дефекты фермента убиквитинлигазы Е3А (Ube3a), который присоединяет к белкам убиквитин, влияющий на их судьбу в клетке, в том числе деградацию. При синдроме Ангельмана сниженная активность Ube3a нарушает синаптическую пластичность в процессе нейроразвития, в частности элиминацию ненужных синапсов. Повышенная активность этого фермента, напротив, приводит к неустойчивости сформировавшихся синапсов и, как следствие, к расстройствам аутического спектра. Исследования постсинаптических функций Ube3a показали, что он играет роль в нейропластичности, в частности формировании дендритных шипиков. При этом, по данным иммунохимических и электронно-микроскопических исследований, в коре мозга мыши и человека этот фермент экспрессируется преимущественно пресинаптически. Учитывая высокую эволюционную консервативность Ube3a, сотрудники Токийского университета под руководством Кадзуо Эмото (Kazuo Emoto) использовали для изучения его пресинаптических функций сенсорные нейроны IV класса по ветвлению дендритов (C4da) личинок плодовой мухи дрозофилы. Число дендритов этих нейронов резко сокращается (происходит их прунинг) в первые 24 часа после образования куколки, а на последних стадиях ее развития дендриты разветвляются вновь уже по взрослому типу. Используя флуоресцентные метки различных биомаркеров нейронов, исследователи показали, что в ходе этого процесса ремоделированию подвергаются не только дендриты, но и пресинаптические окончания аксонов. Попеременно отключая разные компоненты участвующих в этих процессах молекулярных комплексов, ученые убедились, что для элиминации синапсов под действием сигнального пути гормонов линьки экдизонов необходима только Ube3a, но не куллин-1 E3-лигаза, участвующая в прунинге дендритов. Дальнейшие эксперименты с применением флуоресцентных меток и РНК-интерференции показали, что Ube3a активно транспортируется из тела нейрона в аксон двигательным белком кинезином со средней скоростью 483,8 нанометра в секунду. Создав мутантов с дефектами в различных участках Ube3a, авторы работы выяснили, что связанные с синдромом Ангельмана мутации D313V, V216G и I213T в среднем домене фермента, содержащем тандемные полярные остатки (TPRs), препятствуют его связи с кинезином и транспорту из тела нейрона в аксон. Как следствие, нарушается элиминация ненужных синапсов. Изменения в N-концевом цинк-связывающем домене AZUL и C-концевом HECT влияли на эти процессы в значительно меньшей степени. Ube3a принимает участие в убиквитинировании многих клеточных белков. Чтобы выяснить, какой из них опосредует элиминацию синапсов, авторы работы вызывали в нейронах избыточную экспрессию разных белков-мишеней Ube3a с целью насытить этот фермент и таким образом заблокировать его действие. Оказалось, что выраженные дефекты элиминации синапсов возникают при избыточной экспрессии тиквеина (Tkv) — пресинаптического рецептора к костному морфогенетическому белку (ВМР); прунинг дендритов при этом не затрагивается. Исследование нормальной экспрессии Tkv с помощью флуоресцентных меток показало, что ее уровень значительно снижается через восемь часов после начала формирования куколки. У мутантов, лишенных Ube3a, этого не происходило. Выключение гена tkv или другого компонента сигнального пути BMP — mad — восстанавливало элиминацию синапсов у таких мутантов, то есть за нее отвечает именно этот сигнальный путь. Это подтвердили, восстановив элиминацию синапсов у мутантов без Ube3a антагонистом BMP LDN193189, а также экспрессией белков Glued-DN или Dad, которые подавляют сигнальную активность Mad. Искусственное повышение пресинаптической экспрессии Ube3a в нейронах C4da вызывало массированную преждевременную элиминацию сформировавшихся синапсов и общее уменьшение синаптической передачи у личинок третьего возраста. Это происходило из-за чрезмерного подавления сигнального пути BMP. Таким образом, дефекты убиквитинлигазы Ube3a, лежащие в основе синдрома Ангельмана, приводят к избыточной активности сигнального пути BMP, вследствие чего не происходит устранение ненужных синапсов в процессе развития нервной системы. Этот сигнальный путь может послужить мишенью для разработки новых методов лечения этого синдрома, а возможно и расстройств аутического спектра, считают авторы работы. В 2020 году американские исследователи сообщили, что им удалось предотвратить развитие синдрома Ангельмана у мышей с мутацией материнской копии гена UBE3A. Для этого они с помощью системы CRISPR/Cas9 инактивировали длинную некодирующую РНК UBE3A-ATS, которая подавляет экспрессию отцовской копии UBE3A.