Раковые опухоли оставят без сладкого

Клетки HCT116

gaart3 / flickr

Генетики из Медицинской Школы Колорадского университета выяснили, что онкоген CDK8 участвует в регуляции нескольких этапов гликолиза, и, по-видимому, является одним из важных элементов переключения сахарного метаболизма раковых опухолей. Сочетание лекарств, одновременно направленное на ингибирование CDK8 и бескислородного расщепления глюкозы может значительно понизить шансы на развитие опухолей при ряде онкологических заболеваний, в том числе колоректальных и легочных. Исследование опубликовано в Cell Reports.

Растущая опухоль требует много ресурсов, и часто из-за нехватки кровоснабжения оказывается в бескислородных условиях. При этом в ее клетках происходит переключение метаболизма, известное как эффект Варбурга, в ходе которого клетка переходит с окислительных процессов в митохондриях (обычного дыхания) на не требующий кислорода гликолиз, и продолжает работать в этом режиме уже независимо от наличия кислорода. В результате опухоль потребляет очень много глюкозы, и этот факт используется, например, при онкологической диагностике и поиске опухолей в организме с помощью изотопов глюкозы и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Экспрессия гена CDK8 повышена при ряде онкологических заболеваний, в том числе при меланоме, раке груди и колоректальных раках. Против него разработан ряд лекарств, в том числе Senexin A, однако их действие не всегда оказывает положительный эффект. Известно было, что работа CDK8 необходима раковым клеткам в условиях гипоксии (отсутствия кислорода), но до сих пор было неясно, какие именно процессы он регулирует.

Ученые подвергли ген CDK8 генетической модификации, в результате которой действие его белка ингибировалось при взаимодействии с негидролизируемыми аналогами АТФ (которые добавляли в среду). Подтвердилось, что ингибирование белка приводит к снижению пролиферации раковых клеток и их способности образовывать крупные опухоли, что пронаблюдали как в колониях клеток, растущих на агаре, так и при введении их подопытным мышам. Кроме того, выяснилось, что ингибирование CDK8 существенно влияло на экспрессию целого ряда генов, среди которых значительные позиции занимали гены, активирующиеся в условиях гипоксии, и гены, участвующие в процессе гликолиза. Воспользовавшись флуоресцентным аналогом глюкозы, ученые выяснили, что у модифицированных клеток существенно снижена способность поглощать и использовать этот сахар.

Аналогичные эффекты с точки зрения экспрессии генов были показаны для ряда раковых клеток и при использовании противоракового препарата Senexin A, ингибирующего CDK8 без предварительных генетических модификаций, однако встретился и ряд исключений. Так, в клетках линии HCT116, ген гликолиза GLUT3, который должен был бы ингибироваться, как он делал это в генетически модифицированных клетках в вышеописанном эксперименте, напротив, активировался. Ученые предполагают, что это может быть связано с дуальным эффектом воздействия препарата на ген CDK8 и его паралог CDK19.

Следующим этапом эксперимента было исследование жизнеспособности немодифицированных раковых клетков четырех разных линий (HCT116 и SW480 колоректального рака и A549 и H460 рака легких), которые обрабатывали препаратом Senexin A. Выяснилось, что жизнеспособность этих клеток несколько падает в условиях присутствия кислорода, но не меняется в условиях гипоксии. Добавление 2-дезоксиглюкозы, ингибирующей гликолиз, эффективно снизило жизнеспособность всех четырех линий в условиях гипоксии. Для клеток HCT116 было показано также, что ни Senexin A, ни 2-дезоксиглюкоза не влияет на рост сфероидных образований в отдельности, однако их сочетание значительно его нарушает.

Эти результаты указывают на то, что сочетание ингибирования CDK8 и гликолиза может оказаться эффективной стратегией для борьбы с опухолевыми клетками, в частности, колоректальных раков. Ученые полагают, что их исследование послужит основой для разработки нового типа лекарственных препаратов. 

А прочитать о возникновении противоракового эффекта при сочетании сахароснижающих лекарств от диабета и препаратов от повышенного давления можно здесь.

Анна Казнадзей

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.