Лекарства от давления и диабета объединились против раковых клеток

Швейцарские ученые обнаружили, что антигипертензивный препарат сиросингопин существенно усиливает противораковый эффект сахароснижающего средства метформина. Поскольку оба лекарства зарегистрированы, при успехе клинических испытаний их комбинация может относительно скоро войти в арсенал онкологов. Результаты исследования опубликованы в журнале Science Advances.

Метформин — это самый назначаемый препарат при сахарном диабете 2 типа. Он действует за счет мягкого ингибирования митохондрий, повышает чувствительность тканей к инсулину и улучшает утилизацию глюкозы. Многочисленные исследования in vitro и in vivo показали, что помимо сахароснижающего действия метформин обладает противораковыми свойствами. Однако этот эффект непостоянен и проявляется преимущественно при дозах, значительно превышающих стандартные.

В поиске способа усилить действие метформина на раковые клетки сотрудники Базельского университета и компании Basilea Pharmaceutica International провели скрининг библиотеки из 1120 лекарственных молекул, которые в присутствии небольшой концентрации метформина (четыре миллимоль на литр) вызывают гибель мышиных клеток с признаками злокачественного перерождения.

Единственным веществом, соответствующим этим критериям, оказался сиросингопин. Этот аналог резерпина снижает артериальное давление, однако, как и резерпин, сейчас применяется крайне редко из-за появления более эффективных и менее токсичных лекарств. В ходе скрининга в присутствии чистого сиросингопина рост культуры клеток составлял более 80 процентов, а добавление метформина снижало его до менее чем 10 процентов. При этом концентрации обоих препаратов были значительно ниже токсичных для здоровых клеток. Схожие эффекты наблюдались и при замене метформина на его более сильный аналог фенформин.

Эксперименты показали, что сочетание метформина с сиросингопином эффективно в отношении клеток различных опухолей (промиелоцитарного лейкоза, множествнной миеломы, фибросаркомы и других), а также искусственных печеночных органоидов (гепатосфер) из клеток гепатоцеллюлярной карциномы. Назначение мышам с раком печени 7,5 миллиграммов на килограмм массы тела сиросингопина и 200 миллиграммов на килограмм массы тела метформина шестикратно через день уменьшило размеры печени, а также число и размеры опухолевых узлов в этом органе. У двух животных опухоли рассосались полностью.

Изучение биохимического действия комбинации препаратов показало, что в то время как метформин ингибирует клеточное дыхание в митохондриях, сиросингопин снижает активность альфа-енолазы (одного из ферментов гликолиза), лишая бурно пролиферирующие раковые клетки альтернативного источника энергии. Это приводит к запуску механизмов апоптоза (запрограммированной гибели клетки).

Поскольку и метформин, и сиросингопин являются зарегистрированными лекарственными средствами, их можно достаточно просто испытать клинически и в случае успеха внедрить в онкологическую практику, отмечают исследователи.

Ранее сотрудникам международного проекта Repurposing Drugs in Oncology (ReDO), проводящего поиск средств от рака среди известных лекарств, удалось обнаружить противоопухолевые свойства у распространенного обезболивающего и противовоспалительного препарата диклофенака.

Олег Лищук