В развитии рассеянного склероза обвинили кишечных бактерий
Сразу две статьи в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences связали инициацию рассеянного склероза с микробиотой кишечника. Ученые из университета Калифорнии в США и института Макса Планка в Германии не просто ассоциировали определенную группу бактерий с вероятностью развития заболевания, но и показали, как бактерии, населяющие человеческий кишечник, модулируют Т-клеточный иммунитет и запускают процесс воспаления. Вкратце об этих работах рассказывает Science.
Рассеянный склероз — это опосредованное иммунитетом заболевание центральной нервной системы, при котором Т-лимфоциты атакуют миелиновые оболочки нервов. В результате нервные волокна теряют способность проводить импульс, и «потоки информации» между мозгом и периферией прерываются. В мозге также наблюдается разрушение белого вещества. На снимках МРТ повреждения (склеры) выглядят как «бляшки» или «дырки» — они являются одним из характерных признаков рассеянного склероза. Другим неотъемлемым признаком заболевания является воспаление, которое является следствием активации Т-лимфоцитов.
Что является причиной развития рассеянного склероза, до сих пор было непонятно. Известно, что, хотя заболевание не считается наследственным, генетическая предрасположенность к нему существует. Вероятность, что в паре близнецов заболеют оба, гораздо выше у монозиготных (однояйцевых) близнецов, чем у разнояйцевых. Считается, что чаще всего склероз возникает у генетически предрасположенных людей в присутствии неких внешних факторов, которые обуславливают запуск процесса.
В последние годы развитие болезни стали связывать с влиянием микробиоты. Например, трансгенные мыши, у которых со временем проявляется один из вариантов заболевания, не болеют, если они выращены в стерильных условиях и их кишечник не заселяется бактериями.
Чтобы проверить влияние кишечных микробов на развитие рассеянного склероза, немецкие ученые исследовали состав микробиоты 34 монозиготных близнецовых пар. В каждой паре один из близнецов страдал от рассеянного склероза, а второй был здоров. У участников взяли образцы микробиоты и при помощи секвенирования проанализировали ее видовой состав. Оказалось, что у больных участников, которые не получали специального лечения, в кишечнике повышено количество бактерии Akkermansia muciniphila.
Образцы биоты от пяти пар близнецов подсадили стерильным мышам с моделью спонтанного аутоиммунного воспаления мозга (мышиная модель рассеянного склероза). У мышей, которых заразили микробами от больных доноров, заболевание развивалось гораздо чаще, чем у животных, которых заразили «здоровой» микробиотой. Ученые обнаружили, что у заболевших мышей снижен уровень противовоспалительной сигнальной молекулы интерлейкина-10 (IL-10). Причину этого удалось обнаружить авторам второй работы, опубликованной одновременно с работой немцев.
Американские ученые провели подобный эксперимент на вдвое большей выборке. Авторы сравнили микробиомы 71 здорового человека и 71 больного рассеянным склерозом, и тоже наблюдали у больных избыток бактерий Akkermansia muciniphila, а кроме того, Acinetobacter calcoaceticus. Также у больных было снижено количество бактерий Parabacteroides distasonis. Ученые обработали бактериальными экстрактами предшественники лимфоцитов и обнаружили, что под действием компонентов, специфичных для больных склерозом, эти клетки реже развиваются в лимфоциты, продуцирующие IL-10. Вместо этого, экстракты из Akkermansia и Acinetobacter стимулировали дифференциацию в провоспалительные лимфоциты.
В сумме эти работы позволяют утверждать, что «внешним фактором», стимулирующим развитие рассеянного склероза, может быть состав микробиоты кишечника. Определенные виды микробов способны модулировать иммунный ответ в организме, подстегивая или подавляя воспаление. Возможно, направленное изменение видового состава бактерий кишечника (к примеру, при помощи трансплантации кала) поможет снизить частоту развития заболевания, которым в мире страдает два с половиной миллиона человек.
Несмотря на то, что терапия, облегчающая жизнь больных, существует, лекарства, которое бы полностью излечило заболевание, нет. Мы писали о том, как медики пытаются лечить рассеянный склероз «перезагрузкой иммунной системы», и что новой стратегией терапии может стать стимуляция клеток, продуцирующих миелин.
Эффективнее всего себя показала композиция «We Will Rock You»
Швейцарские ученые внедрили механочувствительные рецепторы в клетки, способные высвобождать инсулин, и они стали реагировать на звуковые волны: ионные каналы впускали положительно заряженные ионы кальция, что заставляло содержащийся в них инсулин сливаться с мембраной и высвобождаться наружу. Эффективнее всего этот процесс происходил под песню «We Will Rock You» группы Queen: у мышей, которым вживили эти клетки, после прослушивания песни заметно снизился уровень глюкозы в крови. Эксперимент описан в журнале The Lancet Diabetes & Endocrinology. Слуховые косточки преобразуют акустические волны звука в механические колебания, которые активируют механочувствительные ионные каналы в волосковых клетках. Вход ионов в клетку приводит к деполяризации мембраны и созданию потенциала действия. Подобные механочувствительные ионные каналы распространены повсеместно у всех организмов, в том числе бактерий, что может быть использовано для генной терапии различных заболеваний: встраивание подобных рецепторов и их активация могли бы менять потенциал действия клетки и, как следствие, ее активность или даже функцию. Однако системная доставка низкомолекулярных триггерных соединений затруднена из-за их иммуногенных эффектов, а физические триггеры, такие как свет, ультразвук, магнитные поля, радиоволны, электричество и температура, не всегда удобны в практическом применении. Ученые из Швейцарской высшей технической школы Цюриха под руководством Мартина Фуссенеггера (Martin Fussenegger) создали стабильные трансгенные клональные линии клеток, способные высвобождать инсулин, которые конститутивно экспрессируют механочувствительные рецепторы Piezo1 млекопитающих или бактериальные механочувствительные рецепторы MscL. Уровень звука в 60 децибел при частоте 50 Герц, который находится в пределах безопасного диапазона для человеческого уха, эффективно активировал эти рецепторы, что приводило к индукции высвобождения инсулина. Визуализация MscL-положительных и MscL-отрицательных клеток показала значительно более высокие уровни внутриклеточного кальция в первой популяции клеток, что означает массовый вход кальция в клетку при активации механорецепторов. Затем ученые проверили влияние различных жанров музыкальных произведений на высвобождение инсулина. Выяснилось, что популярная музыка с низкими басами и саундтреки к фильмам вызывали максимальное выделение инсулина, в то время как реакция на классическую музыку и гитарную музыку была более разнообразной и зависела от композиции. Песня «We Will Rock You» группы Queen высвобождала почти 70 процентов инсулина в течение пяти минут. В эксперименте на мышах с диабетом и трансгенными клетками эта песня приводила к выработке достаточного количества инсулина, чтобы быстро снизить колебания гликемии во время тестов на толерантность к глюкозе. На втором месте по эффективности оказался саундтрек к фильму «Мстители». Клетки активировались только в том случае, если звуковые волны непосредственно воздействовали на кожу над местом имплантации не менее 15 минут Речь, наушники, низколетящие самолеты, газонокосилки, пожарные машины и гудки не приводили к нежелательной секреции инсулина при восприятии с разных расстояний и направлений. Таким образом, эти клетки защищены от незапланированного выброса инсулина. Ученые считают, что эту разработку можно рассматривать как потенциально реальную замену уколам инсулина для людей с диабетом. Ранее мы рассказывали, что введение инсулина в нос помогло людям с деменцией улучшить их когнитивную функцию.