Генетики рассказали о современной эволюции человека
Генетики из Кембриджского и Колумбийского университетов на большой выборке проследили, как меняется распространенность различных генетических вариантов в больших группах людей с возрастом. Фактически, ученые наблюдали, как в пределах современной европейской популяции на те или иные аллели действует естественный отбор. Сильнее всего давлению отбора с точки зрения продолжительности жизни оказались подвержены полиморфизмы в гене APOE, ассоциированные с болезнью Альцгеймера. Исследование опубликовано в журнале PLOS Biology, а вкратце с ним можно ознакомиться в заметке Nature.
Среда обитания влияет на приспособленность к ней человека, причем эта приспособленность проявляется на генетическом уровне. Естественный отбор за прошедшие две тысячи лет закрепил в европейской популяции множество признаков, обусловленных местом обитания и диетой наших предков. Так среди европейцев распространились светловолосые особи с голубыми глазами, способные усваивать молоко и синтезировать ненасыщенные жирные кислоты. Однако, эти выводы генетики смогли сделать, сравнивая образцы, полученные для десятков поколений.
Объединенный коллектив генетиков из США и Великобритании показал, что отбор действует даже в рамках одного поколения. Ученые на большой выборке в 200 тысяч человек показали, что некоторые генетические варианты негативно влияют на продолжительность жизни и отбраковываются в старших возрастных группах.
Для исследования были взяты данные, полученные в ходе двух широкомасштабных проектов – GERA в США (Genetic Epidemiology Research on Adult Health and Aging) и UK Biobank в Великобритании. Во втором исследовании участники указывали возраст смерти своих родителей, поэтому ученые также смогли проследить корреляцию полиморфизмов с возрастом в предыдущем поколении (по-видимому, по умолчанию предполагалось, что полиморфизм наследуется). Подавляющее большинство участников было белыми европеоидами старше 50 лет.
Ученые разбили выборку на группы по возрастам с шагом в 5 лет. Для каждой группы рассматривали распространенность известных полиморфизмов – генетических вариантов, всего в анализ было включено почти 9 миллионов полиморфизмов.
Оказалось, что с продолжительностью жизни участников сильно кореллируют полиморфизмы в гене APOE. Этот ген кодирует белок-переносчик холестерола (аполипопротеин Е), который координирует транспорт жиров в мозге и необходим в том числе для восстановления повреждений нервной ткани. Варианты этого гена вносят основной вклад в генетику болезни Альцгеймера. Ученые обнаружили, что вариант, известный как APOE ε4, который ассоциирован с высоким риском развития болезни Альцгеймера, подвержен негативному отбору. С увеличением возраста участников его частота снижается.
В «родительской» выборке исследователи обнаружили сильную корреляцию между возрастом мужчин и полиморфизмом в гене рецептора никотина CHRNA3, который связан с тяжелой никотиновой зависимостью. Эта аллель также оказалась подвержена негативному отбору с возрастом. Вариант гена APOE оказался подвержен негативному отбору у женщин.
Помимо действия отбора в популяции пожилых людей, исследователи обнаружили связь долгожительства с отложенным началом деторождения и поздним половым созреванием. На это указала распространенность генетических вариантов, связанных с соответствующими признаками, в самых старших возрастных группах. Таким образом, платой за высокую продолжительность жизни может быть сниженный репродуктивный потенциал. Ранее подобную корреляцию наблюдали только у животных.
Удивительно, что на первый взгляд с точки зрения эволюции в наличии отбора против «плохих» мутаций мало смысла, так как он идет уже после окончания репродуктивного возраста. Как видно на приведенных здесь рисунках, снижение частот этих вариантов наблюдалось уже после 70 лет. Генетики предположили, что феномен отбора среди стариков может объясняться тем, что «плохие» полиморфизмы на самом деле начинают проявлять себя в раннем возрасте, но до определенного момента это невозможно заметить. Кроме того, здоровые старики вносят вклад в воспитание внуков и правнуков, что может увеличить эволюционный успех последних («гипотеза бабушек»).
О том, как продлить жизнь вне зависимости от генетики, можно прочитать в нашем
.
Дарья Спасская
Но сработала только низкая доза
Ученые из США ввели макакам-резус белок Клото. Уровень сывороточного Клото вырос в пять раз после инъекции белка. В итоге обезьяны почти на 20 процентов лучше справились с задачей на память, и эффект не прошел даже после двух недель. Но если на мышах работали разные дозы белка, то макакам хватило 10 микрограмм на килограмм массы тела — большие дозы не улучшали память. Результаты опубликованы в Nature Aging. В конце 20 века ученые открыли белок Клото (Klotho), который назвали в честь древнегреческой богини, прядущей нить жизни. Выяснилось, что мыши с дефектным геном Klotho начинают стареть уже спустя 3–4 недели после рождения, а еще у них развивается остеопороз, атеросклероз и другие патологии, а к двум месяцам они умирают. Мыши, чрезмерно экспрессирующие Klotho, напротив, живут на 20–30 процентов дольше, а их память лучше. Еще сверхэкспрессия белка защищала мозг мышей от повреждений, связанных с болезнями Альцгеймера и Паркинсона. Люди с повышенными уровнями белка тоже живут дольше, их когнитивные способности лучше, а еще у них ниже риск развития деменции и болезни Альцгеймера. В организме синтезируется две формы белка Клото — трансмембранная и секретируемая. В крови еще циркулирует растворимая форма белка, которая получается, когда ферменты отрезают от трансмембранного белка кусок. Растворимая форма может действовать как гормон, влияя на сигналинг инсулина, фактора роста фибробластов (FGF), функцию Wnt и NMDAR. Растворимую форму Клото вводили мышам в виде инъекций, и это повышало синаптическую пластичность, улучшало познание и устойчивость нейронов к старению. Стейси Кастнер (Stacy A. Castner) из Йельской школы медицины и ее коллеги решили проверить, улучшится ли память у нечеловеческих приматов, макаков-резус (Macaca mulatta), если им подкожно ввести белок Клото. Макаки-резус, как и люди, страдают от возрастного когнитивного снижения, хотя и без значительной потери нейронов. Сначала белок Клото макак ученые ввели мышам — в дозировке 10 микрограмм белка на килограмм массы тела. В предыдущих исследованиях такая доза увеличивала синаптические и когнитивные функции мышей. Здесь спустя 4 часа у мышей улучшилась синтетическая пластичность и рабочая память, которую проверяли в У-образном лабиринте. Уровень белка Клото в сыворотке мышей после инъекции увеличился в шесть раз. Затем ученые попытались повысить уровень белка в сыворотке стареющих макак, которым было в среднем около 22 лет (что эквивалентно человеческим 65), до того же уровня. Для этого они вводили макакам разные дозы Клото: от 0,4 до 30 микрограмм на килограмм массы тела. Доза в 10 микрограмм на килограмм повысила уровень сывороточного белка в пять раз. Уровень Клото в человеческой пуповинной крови тоже примерно в пять раз выше, чем в крови взрослых, — поэтому на дозе в 10 микрограмм ученые и остановились. Обезьян учили запоминать расположение отсека с пищевым вознаграждением, и таким образом оценивали их рабочую память. Задачи с нормальной сложностью, в которых было от 4 до 7 отсеков, они выполняли успешно, но не всегда справлялись с повышенной сложностью, когда отсеков было уже от 6 до 9. Уже через четыре часа после однократной инъекции белка Клото макаки стали лучше решать задачу, особенно — ее сложный вариант. Процент правильных ответов в сложной задаче увеличился с 45 до почти 60 (P = 0,0077). Этот эффект сохранялся спустя две недели и не зависел от пола. А вот более высокие дозы — 20 и 30 микрограмм на килограмм массы тела — не привели к когнитивному улучшению у макак, но и хуже не сделали. В отличие от обезьян, на мышей в предыдущих исследованиях высокие дозы белка действовали положительно. Возможно, слишком высокие дозы нарушают метаболизм у нечеловеческих приматов. Авторы предположили, что когнитивного улучшения у людей также можно будет достичь с помощью небольших, физиологических доз гормона. Также ученым еще предстоит выяснить, как сигналы белка передаются в мозг, поскольку введенный в кровь Клото сам не пересекает гематоэнцефалический барьер. Не так давно ученым удалось улучшить рабочую память людей, посветив на мозг лазером — через кожу и череп. До стимуляции люди могли запомнить 3–4 фигуры на картинке, а после — 4–5.