В организме человека нашли источник формалина

Мозг человека в формалине — водно-метанольном растворе формальдегида, используемом для консервации тканей.

Молекулярные биологи из Великобритании, США и Испании обнаружили, что в клетках человека в ходе одного из важнейших метаболических циклов из производных фолиевой кислоты может высвобождаться формальдегид (его раствор в смеси воды и метанола широко известен как формалин). Это крайне ядовитое вещество, способное повреждать молекулы ДНК и белков. Ученые предполагают, что этот нестандартный процесс можно использовать в качестве новой цели для терапии некоторых видов рака молочной железы. Вместе с тем интересно, что выработка формальдегида имеет и положительные эффекты — при его окислении образуются формиаты, участвующие в синтезе нуклеотидов для ДНК и РНК. Исследование опубликовано в журнале Nature. 

Синтез нуклеотидов и аминокислот в клетке происходит путем сложных метаболических процессов — циклов превращения одних химических веществ в другие. Один из таких циклов — фолатный — отвечает за химические процессы, в результате которых к исходным молекулам присоединяется один атом углерода. Например, таким образом формируются пурины, важные компоненты ДНК и РНК, а также происходит восстановление метионина из гомоцистеина. Метионин — незаменимая аминокислота, с которой начинается синтез любого белка в организме. 

Цикл грубо можно описать следующим образом. Фолиевая кислота в организме превращается в тетрагидрофолиевую — это активная форма витамина B9. Затем к ней присоединяется один атом углерода в виде метильной или метиленовой группы или в какой-либо другой форме. Источником углерода может быть, например, аминокислота серин. Полученное производное переносит атом углерода на необходимую молекулу, возвращаясь к исходной форме тетрагидрофолиевой кислоты. 

Однако многие производные тетрагидрофолиевой кислоты легко окисляются. Ее молекула состоит из двух фрагментов, связанных между собой одним атомом углерода, «метиленовым мостиком» (—CH2—). При окислении этот мостик может образовывать формальдегид (H2CO). На то, что в организме может быть внутренний источник формальдегида, указывала сравнительно высокая концентрация вещества в крови (от 0,6 миллиграмма в литре). В новой работе авторы подтвердили, что одним из его источников является распад производных фолиевой кислоты. 

Одним из важных экспериментов стала работа с клетками, у которых отсутствовал специальный фермент, окисляющий формальдегид до формиата (сравнительно безвредного аниона муравьиной кислоты). Для таких клеток (на основе клеток человека, мыши и курицы) активная форма фолиевой кислоты оказалась губительной. Более того, даже при полном «отключении» фолатного цикла с помощью методов CRISPR/Cas9 тетрагидрофолиевая кислота оставалась токсичной. 

Вместе с тем, выработка формальдегида оказалась важна для синтеза нуклеотидов. Биохимики отследили, что углерод формальдегида встраивается в аденозиновые фрагменты ДНК. Это происходит через промежуточную стадию окисления его до формиатов. Если «отключить» синтез формиатов в митохондриях, то доля встроенного в нуклеотиды формальдегида резко растет.

Подобная находка позволяет разработать новые подходы к атаке раковых клеток. Известно, что некоторые виды рака молочной железы (BRCA1 и BRCA2) лишены механизмов, необходимых для исправления сшивки молекул ДНК. Доставка к таким клеткам источников формальдегида (в виде фолиевой кислоты) и ингибиторов окисления формальдегида поможет целенаправленно уничтожать клетки только этого типа.

Система CRISPR/Cas9 стала постоянным инструментом молекулярных биологов. С ее помощью целенаправленно удается заменить один фрагмент ДНК организма на другой, тем самым исправляя нежелательные мутации, или же отключая гены. Например, методика CRISPR позволила лишить помидоры семян и потребности в опылении. Недавно с помощью CRISPR/Cas9 американским ученым удалось отредактировать геном человека. Подробнее об этом можно прочитать в нашем материале.

Владимир Королёв

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.