«Поздний перекус» помешал мышам похудеть
Американские ученые из департамента неврологии разработали автоматизированную систему кормления, которая способна работать круглосуточно и фиксировать поведение лабораторных мышей, и обнаружили, что на поведение и состояние здоровья мышей влияет не столько калорийность диеты, сколько режим питания и промежуток времени, который животные проводят, голодая. Результаты опубликованы в журнале Cell Metabolism.
Ученые давно заметили, что ограничение потребляемых калорий положительно влияет на продолжительность жизни млекопитающих, в том числе обезьян, однако исчерпывающего объяснения этого эффекта на сегодняшний день нет. Долголетие связывают с правильным режимом питания и циркадными ритмами. На показатели здоровья и вес могут влиять время и частота принятия пищи, и в случае с лабораторными мышами, которые, кроме всего прочего, бодрствуют в ночное (нерабочее) время, было сложно предложить адекватный для них — и при том контролируемый — режим питания. Чтобы пролить свет на влияние этих показателей, ученые разработали автоматическую систему, которая, помимо регулирования основных параметров кормления, регистрировала суточную активность грызунов. Задачей исследователей было понять, насколько важен период голодания и время приема пищи по сравнению с ограничением калорий.
На протяжении 43 дней ученые тестировали разные режимы кормления, манипулируя временем, в течение которого еда была доступна (TR-day и TR-night), устраивая дни голодовки (AD), и урезая рацион на 30% от нормального количества потребляемых калорий (CR). Постоянно отслеживалась суточная активность подопытных животных: время принятия пищи, количество, физическая активность на колесе; отслеживался их вес, уровень глюкозы, размер желудка, печени и белой жировой ткани (eWAT). Данные по группам сравнивали с группой AL, в которой пища подавалась круглосуточно и без ограничений.
При полной свободе (AL) двигательная активность и время приема пищи коррелировали и приходились, в основном, на ночное время, с индивидуальными отличиями, вес мышей тоже отличался, несмотря на генетическую гомогенность особей и схожие аппетиты. Многие особи регулярно принимали часть пищи днем, и у них наблюдался больший вес. Мыши, у которых пища была доступна в течение ночи (TR-night), показали похожие результаты, а те из них, у которых питание было доступно лишь в светлое время суток (TR-day), съедали значительно меньше, но ели большими порциями. Самые большие порции были у группы CR. Независимо от того, в какое время пополнялись суточные запасы, животные набрасывались на еду и в течение двух часов съедали все. Важно отметить, что суточное потребление в группе CR было лишь немного ниже, чем в группе TR-day, но это ограничение все же сильно сказалось на поведении животных. В группе с ограниченным потреблением в ночное время поведенческие изменения оказались самыми заметными: грызуны сохраняли активность в светлое время суток, меньше времени отводя на отдых. В группе, где дни голодовки чередовались с днями еды без ограничений, моторная активность сперва увеличилась в «разгрузочные дни», но затем разница нивелировалась, а потребление в «дни изобилия» соответствовало потреблению за 48 часов в группе со свободным режимом.
Несмотря на то, что в трех группах среднесуточный уровень потребления оказался значительно ниже, чем в группе без ограничений, вес снизился лишь в одной из них: в группе, которая питалась по ночам, и имела ограниченный рацион. Масса жировой ткани снизилась же в других группах с урезанным рационом, то есть у тех животных, которые питались в дневное время, произошло снижение массы жировой ткани, но вес изменился незначительно. Авторы допускают, что запасы жира сохранялись в других тканях. В группе с «разгрузочными днями» вес зверей колебался: значительно падал в голодные дни, и достигал нормы, когда пища появлялась. Уровень глюкозы был низким у тех мышей, которые ели меньше, независимо от ритмов питания и физической активности.
В целом результаты свидетельствуют о том, что потребление меньшего количества калорий не гарантирует снижения веса, и что на показатели физической активности и параметры здоровья в значительной степени влияют другие условия, связанные с суточными ритмами и длительностью голодовки. Однако многие явления, которые удалось обнаружить, еще предстоит объяснить при помощи новых исследований — например, возникшую в одной из групп активность в часы отдыха, которая может объясняться влиянием ограничения калорий на супрахиазматическое ядро гипоталамуса, влиянием голода, или отражать поведение предвосхищения кормления. Важно также понять, как разные диеты влияют в долгосрочном периоде на здоровье, молодость, и на продолжительность жизни, и разработанная авторами автоматизированная система открывает перспективы для таких исследований.
Циркадные ритмы объясняют эффект джетлага, их связывают с регулированием метаболизма, и считается, что многие болезни возникают из-за их нарушения. Однако нарушение циркадных ритмов происходит иногда и в дикой природе, поэтому эта тема особенно привлекает внимание ученых.
Анна Зинина
Это облегчило симптомы поражения мышц и нервов
Выращивание дрозофил с дефектом первого комплекса дыхательной цепи в среде с комбинацией 5-аминолевулиновой кислоты, гидрохлорида и железа натрия цитрата (5-ALA-HCl + SFC) увеличивает выработку АТФ за счет повышения активности второго и четвертого дыхательных комплексов. Активность первого комплекса при этом не меняется. Кроме того, у дрозофил снижалось накопление лактата и пирувата, которое происходит при дефекте первого комплекса, что, по-видимому, облегчало симптомы поражения мышц и нервов. Исследование опубликовано в Human Molecular Genetics. В митохондриях происходит окислительное фосфорилирование — многоэтапный процесс, в ходе которого окисляются восстановительные эквиваленты — восстановленные никотинамидадениндинуклеотид (НАДН) и флавинадениндинуклеотид (ФАДН2), — и вырабатывается АТФ. Происходит последовательный перенос электронов по дыхательной цепи — группе дыхательных ферментов в мембране митохондрии. Всего в цепи участвует пять комплексов дыхательных ферментов. Нарушение переноса электронов по дыхательной цепи сопровождается снижением выработки АТФ и вызывает митохондриальные заболевания. Наиболее часто «ломается» первый комплекс — НАДН-КоQ-оксидоредуктаза, или НАДН-дегидрогеназа. Его дефицит поражает органы и ткани с высокими энергетическими потребностями, таких как мозг, сердце, печень и скелетные мышцы. Обычно это проявляется тяжелыми неврологическими синдромами: например, наследственная оптическая нейропатия Лебера, синдром MELAS или синдром MERRF. Хотя первый комплекс отвечает за поступление наибольшего количества электронов в дыхательную цепь, второй комплекс — ФАД-зависимые дегидрогеназы, — работая параллельно с первым, также отвечает за вход электронов в цепь, передавая их, как и первый комплекс на убихинон (коэнзим Q). Потенциально повышение активности второго комплекса могло бы нивелировать снижение активности первого. Поскольку второй, третий и четвертый дыхательные комплексы и цитохром с содержат гемовые структуры, команда ученых под руководством Канаэ Андо (Kanae Ando) из Токийского столичного университета решили проверить, насколько эффективно будет применение предшественника гема 5-аминолевулиновой кислоты для повышения активности этих комплексов и восстановления синтеза АТФ у дрозофил с дефектом первого комплекса. Сначала ученые отключили у дрозофил ген, гомологичный NDUFAF6 и ответственный за экспрессию одного из регуляторных белков первого комплекса. У таких дрозофил мышцы были тоньше, хрупче и иннервировались хуже, чем у насекомых без нокдауна гена. Кроме того, самцы с неработающим геном погибали намного быстрее самок, и у них развивались более грубые нарушения опорно-двигательного аппарата. Затем ученые проанализировали как нокдаун гена первого комплекса влияет на экспрессию и активность других комплексов. Выяснилось, что нокдаун увеличивает экспрессию генов третьего и пятого комплексов, и снижает — четвертого. При этом активность второго и четвертого комплекса значительно повышалась после нокдауна у самок дрозофил. Ученые не обнаружили нарушений в процессах утилизации активных форм кислорода, однако у дрозофил обоих полов без работающего гена первого комплекса накапливался лактат и пируват. Чтобы проверить влияние комплекса 5-аминолевулиновой кислоты, гидрохлорида и железа натрия цитрата (5-ALA-HCl + SFC) на митохондрии дрозофил с нокаутированным геном, их выращивали в среде, содержащей этот комплекс. Такое воздействие значительно повышало уровни АТФ у самцов и самок дрозофил, при этом количество копий митохондриальной ДНК не изменялось, то есть препарат не увеличивал количество митохондрий. Экспрессия и активность дефектного первого комплекса никак не изменились, а активность второго и четвертого комплексов выросли у самцов. В целом, повышенная экспрессия генов третьего комплекса и активность второго и четвертого комплексов смягчали дефектные фенотипы. Помимо этого 5-ALA-HCl + SFC снижало накопление лактата и пирувата у самцов и самок с нокдауном гена первого комплекса, что потенциально смягчает метаболические нарушения, вызванные дефицитом первого комплекса. У самцов и самок мух-дрозофил, которых лечили 5-ALA-HCl + SFC, наблюдалось меньше дефектов опорно-двигательного аппарата, а продолжительность их жизни значительно увеличилась. Ученые рассчитывают проверить эффект такого лечения на животных с более сложным строением, чтобы подтвердить универсальность такого подхода к лечению митохондриальных нарушений. Не всегда нужна мутация, чтобы нарушить работу дыхательной цепи. Недавно мы рассказывали про то, что большое количество натрия из потребляемой соли нарушает дыхательную цепь митохондрий в регуляторных Т-лимфоцитах. Это приводит к активации аутоиммунных процессов.